突变蛋白处理DNA守护者促进癌症发展

墨尔本科学家们发现了肿瘤发展如何在预防癌症P53中最重要的基因中的突变驱动。

研究表明，在早期阶段癌症在美国，突变p53“处理”了正常p53蛋白，并阻止其发挥保护作用。因此，p53不能再激活抗癌的天然防御系统——比如人体DNA的修复过程——从而增加患癌症的风险。

该研究由布兰登·奥布里博士、安德里亚斯·斯特拉瑟教授、杰玛·凯利博士、生物信息学家戈登·史密斯教授和陈云顺博士领导。研究结果发表在本月的《科学》杂志上基因和发展。

解决DNA的监护人

由于其在保护细胞免受癌细胞的作用，P53被称为“基因组的监护人”。

“P53在许多预防癌症的途径中发挥关键作用，例如修复DNA或杀菌细胞，如果它们具有无法弥补的DNA损伤，”Kelly博士说。

“在一半的人类癌症中都发现了p53的基因缺陷，但这些变化究竟是如何破坏p53功能的，长期以来一直是个谜。”

Kelly博士表示，细胞通常在每个细胞中有两种P53基因的副本。

“在早期癌症发展，一份基因的副本可能通过突变进行突然和永久性变化，而基因的其他拷贝仍然是正常的。这导致细胞产生p53蛋白的正常和突变版本的混合物。

“我们发现突变型p53蛋白可以绑定到正常的p53蛋白质和“粘贴”，阻止它表现为DNA修复等保护作用。这使得细胞更有可能接受加速肿瘤发展的进一步遗传变化。“

该团队预计突变蛋白会阻断所有正常的p53活性，因此惊讶地发现只有某些依赖p53的途径受到影响。

这些突变蛋白很狡猾:它们阻止p53激活防止癌症的途径，但仍然允许p53激活促进肿瘤生长的途径。p53在癌症中的作用显然比我们预想的要复杂，”凯利博士说。

一个神秘的解决了

斯特拉瑟教授说，这些发现揭示了一个关于p53突变体的长期争论。

几十年来，科学家们一直在争论突变的p53是如何导致癌症发展的。

“一个阵营认为，突变P53通过”解决“正常蛋白质并阻止其自然保护作用。另一个营地争辩说，突变场P53进入”流氓“并表现出促进肿瘤发展的新作用。”

“我们的工作清楚地表明，在癌症发展中，正常P53的”解决“是最重要的。这选择性地禁用了P53的某些但不是所有正常功能，”斯特拉斯德教授说。

临床意义

该团队目前正在研究是否同样适用于已确诊的肿瘤，这对药物治疗具有重要意义。

“已建立的肿瘤经常丧失其P53基因的正常拷贝，仅生产突变体P53蛋白质凯利医生说。

“如果突变体P53通过处理正常p53作用，那么它可能不再在已建立的肿瘤中发挥作用，其中没有产生正常的p53。这意味着阻断突变体p53的药物将没有临床效益，”她说。

“相反，如果突变体P53具有新的，癌症促进其在已建立的肿瘤中的活动，那么专门阻断突变体P53的药物可能是有益于治疗成千上万的患者。”

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