导致自闭症和智力残疾的突变使大脑变得不那么灵活

在被诊断为自闭症谱系障碍和智力残疾的患者中，约有1%的人有一种名为SETD5的基因突变。科学家们现在已经发现了当这种基因在老鼠体内发生突变时，在分子水平上会发生什么，以及它是如何改变老鼠的行为的。这是了解SETD5基因突变如何导致患者认知变化的重要一步。该研究由奥地利IST教授Gaia Novarino和德国海德堡欧洲分子生物学实验室组长Kyung-Min Noh领导;Elena Deliu, Niccolo Arecco, Jasmin Morandell和Christoph Dotter共享第一作者。研究结果表明，具有SETD5突变的老鼠的大脑可能不那么灵活自然神经科学。

在此前2014年发表的一项研究中，盖亚·诺瓦里诺(Gaia Novarino)与波恩大学(Bonn University)的一个小组合作发现突变SETD5基因是导致智力残疾和自闭症的相对常见原因。在病人谁被诊断为智力残疾和/或自闭症谱系障碍有1%的人的SETD5基因发生了突变。然而，在现在发表后续研究之前，人们并不知道SETD5的作用，诺瓦里诺说:“这是我们工作的动机。由于对这种基因一无所知，我们想知道它的产品有什么作用。”

研究人员开始描述SETD5基因产物在一种分子水平上并将其与SETD5突变时行为的变化联系起来。盖亚·诺瓦里诺澄清说，这项努力并不是为了理解老鼠生物学。“我们想知道SETD5基因突变的患者身上发生了什么。为了理解这一点，我们制造了与人类有相同基因缺陷的老鼠。”

在他们的研究中，研究人员描述了携带一个SETD5基因突变副本和一个完整副本的小鼠的情况。他们发现，在小鼠胚胎中，SETD5对于调节基因转录非常重要。基因转录是DNA的蓝图转变成一套制造蛋白质的指令的过程。在早期发育中，SETD5在组织的规范中起着作用，这就是为什么SETD5突变后会出现发育缺陷的原因。

在生命的后期，当信号被整合时，例如形成记忆或学习时，SETD5在动态过程中调节基因转录。当SETD5突变的小鼠被设置为学习挑战时，基因转录的动态与没有突变的小鼠不同。

研究人员假设，具有SETD5突变的老鼠的大脑更不灵活。研究发现SETD5小鼠的记忆过于强烈，不易被改写。“在大脑中，平衡和精确的反应很重要。SETD5小鼠拥有更稳定的记忆，这可能会使大脑变得僵硬。因为大脑的灵活性较低，它们不能轻易地产生新的记忆或适应新的环境。”

该研究的作者还发现，SETD5与其他蛋白质合作，在学习和记忆形成过程中调节基因表达。这些相关基因中的一些，一旦发生突变，也会导致智力障碍和/或自闭症谱系障碍患者，Kyung-Min Noh说。“我们发现了一簇基因这些都与这些疾病有关。”

了解SETD5的分子功能并将其与小鼠行为联系起来是帮助患者的重要一步。“当我们观察这些人的大脑时老鼠，结构没有改变。因此，没有什么结构障碍可以解释为什么治疗SETD5基因突变的患者是不可能的。”诺瓦里诺解释说，“这给了我们希望，我们最终将了解如何治疗SETD5基因突变患者的认知问题。”这种情况在多大程度上是可以治疗的还有待观察。我们有希望。”

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