非编码遗传变异可以改善关键的血管功能
![Credit: CC0 Public Domain 脱氧核糖核酸](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2018/4-dna.jpg)
动脉粥样硬化疾病,缓慢而沉默的硬化和缩小动脉,是全世界死亡率的主要原因。每年有超过1500万人死亡,包括估计美国610,000人。
在当前的问题国家科学院的诉讼程序,医生,遗传学家和生物学家的团队描述了先前未知的遗传因素,可以提高或降低冠状动脉的风险疾病或缺血性卒中。
研究人员发现,DNA称为RS17114036的常见非编码序列,位于1p32.2的染色体上 - 有助于调节基因表达在线的细胞中,在血管内表面,血管内皮。
这种DNA序列含有一个单核苷酸多态性(SNP)。这些很常见。平均而言,每300个核苷酸散落的每300个核苷酸都有一个SNP。SNP往往存在于基因之间。大多数都没有已知的影响,但有些人发挥着独特的作用。研究团队发现RS17114036在它中起着重要作用内皮功能并且与人类疾病发病率有关。
“这种特殊的多态性是一个先前未被覆富的监管控制层,”芝加哥大学助理医学助理教授云芳,云芳博士说。
内皮有助于光滑和速度流血液通过复杂的血管交叉点,分支或分叉破坏来自动脉到两个较小血管的流动的地方。当流动平滑且在一个方向上时,内皮是静止的。当流动受到干扰时,它导致慢性局部炎症和形成的动脉粥样硬化病变,使心脏病发作和中风。本研究表明,一段调节DNA调节基因表达,可降低疾病风险。
使用人主动脉内皮细胞的研究人员发现它们的SNP,RS17114036位于唯一存在于这些细胞内的增强子中。在该位置,它吸引了转录因子(KLF2),其增加了增强剂活性以促进蛋白质,磷脂磷酸酶3(PLPP3)的表达,这有利于内皮功能和健康。
以前显示了RS17114036以与人类相关联冠状动脉疾病,但只有约5%的人口有保护等位基因。通过促进内皮的努力来通过动脉降低血流扰动,它降低了其心血管疾病的风险。
这些人“赢得了遗传彩票”,“方说。他们携带与未来心血管事件较低风险相关的SNP。“如果你加入了彩票,你有一种坐在其特定增强剂中的保护等位基因,导致PLPP3的表达增加,这意味着血管炎症不那么少,”他补充说。
然而,对于其他95%,它使事情变得稍微差。就像20人中有19人一样,“我带着风险等位基因,”芳说。“它增加了对血流干扰的内皮反应,提高了心血管疾病或中风的风险。”
“我们的结果表明,遗传易感性和干扰血流会聚,以抑制在易感地区的内皮PLPP3,”作者得出结论。“这可以为未来的基于动脉壁的动脉粥样硬化治疗提供有吸引力的方法,互补靶向系统风险因素的药理治疗。”
“我们的数据,”他们补充说,提供了支持复杂人类疾病的遗传调节的新证据,并建议“遗传易感性在细胞机制过程中的遗传易感性。”
该研究表明,遗传变体可以通过非编码增强子区域影响重要内皮功能。这些遗传变体有助于血浆脂质浓度的间间变化以及对血流的内皮反应。诸如RS17114036的变体与CAD易感性相关“独立于传统的全身风险因素,例如胆固醇和糖尿病,并且可以为未来的基于动脉壁的动脉粥样硬化提供有吸引力的方法。”
然而,他们补充说:“我们仍然无法在成人主动脉内皮的RS17114036中取代此人体SNP,虽然我们已经尝试过。”
作者的下一步骤可以是纳米颗粒的开发,其能够优先于应力下的细胞结合,并递送治疗剂以增加这些细胞中的PLPP3。“动脉粥样硬化发生在受到干扰的地方,”芳开了。“如果我们可以让内皮细胞感觉到它们暴露于单向流动,则应该减少动脉粥样硬化。”
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