单细胞分析显示黑素瘤细胞如何抵抗免疫疗法

释放免疫系统对抗肿瘤 - 通过免疫疗法实现的方法 - 导致了一些癌症患者的显着结果，但在许多癌症细胞中，癌细胞逃避治疗并继续传播。现在，由广泛的麻省理工学院和哈佛大学和哈佛大学癌症研究所的研究人员领导的团队已经确定了人黑素瘤细胞用于抵抗免疫疗法的基因表达模式，并证明了可以克服这种阻力的联合治疗方法。

今天出版的报纸细胞，是与Broad Institute和Massachusetts General Hospital的另一个研究团队领导的免疫治疗研究一起出现的。

“随着额外的数据，我们希望我们研究中确定的方法和特定组合治疗可能对患者具有真正的好处，”医学和医学教练联合高级提交者Benjamin Izar说黑素瘤在达纳 - 巴士癌症研究所和博士后研究所的肿瘤科医生。在MIT生物学教授和HHMI调查员的广泛研究所的Klarman Cell Engurnatory的董事和Aviv Regev是汉语上的一名高级作者。

雷格夫补充说:“我们的团队已经绘制出了免疫疗法耐药性黑色素瘤的高分辨率图像。”“我们已经发现了一种基因表达程序，可以在治疗开始前帮助预测免疫治疗的耐药性，以及一种可能的方法来逆转该程序，以延迟或对抗这种耐药性。”

利用单细胞RNA测序数据，研究人员分析了数千个黑色素瘤细胞来自30多个黑素瘤患者，其中一半表现出对免疫疗法的抗性。该团队确定了一个明显的基因表达模式与肿瘤中T细胞存在减少和免疫治疗耐药性的其他特征相关。

通过在治疗前测量这种“抵抗计划”的水平，该团队可以预测肿瘤将如何应对免疫疗法 - 从而解决免疫肿瘤学领域的主要临床挑战。该分析是在大型独立队列的黑素瘤患者的较大独立队列中进行，与马萨诸塞州总医院和埃森大学的同事合作。在另一位患者队列中，该小组表明癌细胞在免疫治疗时进一步放大这个程序。

抵抗计划包括了免疫系统逃避的标志信号。异常细胞的表面通常有一种叫做抗原的物质，它能让T细胞进入并摧毁它们。但是抗药肿瘤细胞能够降低它们的抗原水平，并躲避免疫系统。它们还减少了被T细胞攻击的酶，如果攻击发生，则使其无效。在这个程序中表达的其他基因包括那些导致细胞过度增殖的基因。

雷格夫实验室的博士后研究员、论文第一作者利夫纳特·杰比(Livnat Jerby)说:“我们发现，多种免疫逃避机制和癌症生长的其他特征，在这个耐药性项目中相互之间有很强的协同调节作用。”“这些通路中的某些突变已经被报道给免疫治疗带来耐药性，但我们在这里表明有一个共同的调控程序控制它们的表达。”

一旦研究人员了解这种分子策略，他们开始探索抑制它并敏感的方法黑色素瘤肿瘤细胞免疫疗法。矿业数据跨越数百人细胞系，该团队预测，一类称为CDK4 / 6抑制剂的癌症药物，已经已知抑制细胞增殖，部分可以逆转细胞中的电阻计划。

在极端免疫疗法抗性黑素瘤的小鼠模型中 - 表达高水平的新发现的抗性计划 - CDK4 / 6抑制剂大大改善了对免疫疗法在大约一半的小鼠中，联合疗法显著减缓或根除了肿瘤。

Jerby说:“目前还不清楚CDK4的所有活动实际上可能是什么，但我们的数据表明，它可能是这个耐药性项目的‘主调节器’。”

根据这项工作，研究人员正在追求临床试验，以进一步测试他们的发现。“我们的工作，以及研究CDK4 / 6抑制剂在乳腺癌和其他疾病中的影响的同事提供了探索的理由联合治疗免疫检查点抑制剂，”伊扎尔说。“很高兴看到我们的工作能够应用到临床，为患有耐药性黑色素瘤的患者带来改变。”

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