结合三种治疗策略可以显著改善黑色素瘤的治疗

一项由麻省总医院(MGH)研究员领导的研究发现，结合三种先进的恶性黑色素瘤治疗策略——分子靶向治疗、免疫检查点封锁和肿瘤靶向病毒的使用——可能显著改善结果。他们在细胞和动物模型上的实验报告发表在科学转化医学。

“我们发现使用溶瘤病毒T-VEC显著提高了治疗效果回复该报告的高级作者、MGH外科肿瘤科的Howard Kaufman博士说:“当与MEK抑制剂结合时，肿瘤细胞杀伤和在该方案中添加PD-1阻断剂进一步改善了治疗反应。”“我们使用的三种药物都已获得FDA批准，所以我们的研究为联合使用它们提供了理由。对这种三种药物方案的临床试验应该是优先考虑的。”

大约一半的黑色素瘤是由BRAF基因突变引起的，而抑制BRAF或mek -另一个相同途径的基因的药物对许多患者的预后有显著改善。但是治疗耐药性经常发生，特别是当几种BRAF/MEK抑制剂联合使用时。靶向PD-1分子的免疫检查点抑制剂可以防止免疫系统攻击肿瘤，这也带来了重大的改善，但联合检查点抑制剂可能会产生毒性作用。溶瘤病毒，可以直接感染和杀死肿瘤细胞激活先天免疫和适应性免疫，是另一种引导免疫反应对抗癌症的方法。这项研究中使用的病毒，是第一种也是唯一一种获得FDA批准的病毒，是基于考夫曼在罗格斯癌症研究所(Rutgers Cancer Institute)领导的临床试验。

在目前的研究中，他和他的同事们首次研究了BRAF抑制剂vemurafenib和T-VEC在两种人体内联合使用的潜力黑素瘤黑色素瘤的细胞系和小鼠模型。虽然这种组合导致了braf突变细胞系的细胞杀伤增加，但研究人员惊讶地发现，T-VEC与MEK抑制剂trametinib的组合(最初用作对照)在braf突变和未突变的黑色素瘤细胞系中均增加了细胞死亡。然后，他们在黑色素瘤免疫小鼠模型中验证了这些改进的结果，并确定了其潜在机制的几个方面，包括其对细胞毒性CD8+ T的依赖细胞一组树突状细胞以及以PD-1和PD-L1表达增加为特征的炎症反应的产生。

这一观察结果促使他们尝试了T-VEC、曲替尼和一种针对pd -1的单克隆抗体的三联疗法，从而在黑色素瘤小鼠模型中实现了更大程度的肿瘤根除。总的来说，虽然单独使用T-VEC或MEK抑制剂trametinib在大约20%的动物中产生了治疗应答，但联合使用这两种药物将应答率提高到50%，三联疗法几乎达到100%。研究人员还在结肠癌小鼠模型中测试了两种和三种组合，并观察到类似的结果——当T-VEC与曲美替尼或抗pd -1联合使用时，生存率显著提高，并且三种组合完全根除了所有治疗小鼠的肿瘤。

Kaufman说:“虽然我们仍然不知道诸如改善对缺乏BRAF突变的肿瘤的反应等效应背后的机制，但T-VEC和曲美替尼之间的相互作用似乎与之有关。”“来自结肠癌模型的数据表明，这种组合有可能治疗黑色素瘤。现在我们需要发展合适的临床试验看看这种方法是否会有益于黑色素瘤和其他类型的癌症患者。”

---

---