研究小组追踪缺血后心力衰竭的心脏保护途径

在心肌缺血发作时，心脏的血液供应会暂时中断。其后果是毁灭性的:心脏收缩力降低、心脏细胞死亡和心力衰竭。导致这些有害变化的是一种信号分子，G蛋白偶联受体激酶2 (GRK2)，它在缺血后聚集在线粒体中，线粒体是细胞产生能量的能量源。现在，坦普尔领导的一个研究小组首次表明，阻止GRK2定位于线粒体可以保护心脏细胞免受缺血性损伤和死亡，这为GRK2作为损伤后心力衰竭的潜在治疗靶点提供了新的思路。

“我们从我们之前的工作中知道，GRK2在缺血后在线粒体中积累，但GRK2线粒体池化的有害影响尚不清楚，”沃尔特·j·科赫(Walter J. Koch)博士解释说，他是w·w·史密斯心血管医学捐赠主席、教授和药理学主席，他是天普大学Lewis Katz医学院转化医学中心的主任，也是这项新报告的高级研究员。“我们现在表明，GRK2的线粒体池不仅具有破坏性，而且与GRK2磷酸化和心脏代谢功能障碍有关，导致心脏细胞功能下降和心脏细胞死亡增加。”该研究结果于12月11日在线发表科学的信号。

科赫博士的团队在开发了一种基因敲入后获得了他们的最新发现小鼠模型在这项研究中，研究人员让小鼠表达一种带有Serine670残基突变的GRK2。Serine670的改变阻止了GRK2的磷酸化并最终使其定位于线粒体。结果，在缺血-再灌注损伤后(模拟人类患者的缺血发作)，突变小鼠的线粒体中没有GRK2的积累。在缺血-再灌注损伤中，冠状动脉的血流短暂停止，然后重新开始。相比之下，野生型小鼠有显著的GRK2线粒体池化。

对心脏组织的调查显示，与野生型动物相比，敲入小鼠的心脏细胞损伤要小得多。敲入小鼠缺血损伤较小，心肌细胞活力增加。突变小鼠也改善了线粒体呼吸和葡萄糖氧化率。

“在突变的GRK2小鼠中观察到较低水平的组织损伤与更好的糖代谢相关，这对减轻氧化应激、保持心脏收缩和功能至关重要，”科赫博士说。这些发现与他的团队之前的发现一致，即GRK2线粒体水平在应对氧化应激时上升，而GRK2线粒体池化对心脏细胞有害。

第一作者Priscila Sato博士解释说:“我们的发现也加强了心脏损伤和新陈代谢之间的联系。”Priscila Sato博士是德雷克塞尔大学医学院药理学和生理学学系的助理教授，曾是LKSOM Koch博士实验室的研究员。“我们发现了GRK2的一个新作用，它帮助我们更好地理解心脏损伤的代谢反应。”

科赫博士及其同事下一步计划研究在慢性疾病模型中阻断GRK2磷酸化的影响心失败。他们还计划在线粒体内寻找可能与GRK2相互作用的蛋白质，以确定GRK2的有害影响是由于激酶活性还是涉及多种蛋白质的支架效应。

GRK2水平在高脂肪饮食的小鼠中也被发现升高，这表明该分子与饮食因素相互作用。佐藤补充说:“在未来的研究中，我们可能能够描绘出西方饮食是如何影响心脏病的，因为它与GRK2信号有关。”

其他参与这项研究的研究者包括:来自LKSOM转化医学中心和药理学部的J. Kurt Chuprun, Meryl C. Woodall, Brett R Brown, Rajika Roy, Christopher J. Traynham, Jessica Ibetti, Anna M. Lucchese, Ancai Yuan, Konstantinos Drosatos, Doug G. Tilley和Erhe Gao;和Laurel A. Grisanti，转化医学中心和药理学系，Lewis Katz医学院，坦普尔，生物医学科学系，兽医学院，密苏里-哥伦比亚大学。

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