支链氨基酸调节癌症的发生和发展

A*STAR新加坡生物成像联盟(SBIC)的研究人员发现，肿瘤中的支链氨基酸(BCAAs)可以被靶向用于预防和治疗癌症。他们与来自美国和新加坡国家癌症中心(NCCS)的合作者一起发现，一些癌症可以有效地抑制BCAAs的分解代谢(分解)。这导致BCAAs在肿瘤中积累，并激活一种称为mTOR的已知促癌途径。研究人员还发现，饮食中BCAA的摄入量与肿瘤的发展直接相关，这表明低BCAA的饮食可以限制肿瘤的进展，提高总体生存率。

近年来，研究表明，许多代谢途径被改变癌症细胞．然而，也有报道称，在正常增殖细胞中，许多相同的代谢途径被改变，这表明它们可能只是与增殖有关，而不是特定于细胞增殖癌症．研究人员设计了一个项目来绕过这个问题，不仅研究肝细胞癌(HCC)，主要形式肝癌症，还有正在再生的健康肝组织。

在确定BCAA代谢是肝癌特异性的关键途径后，他们继续在胃癌、结直肠癌和肾癌等癌症中发现类似的变化。在世界范围内，癌症是导致死亡的第二大原因，其中胃癌、结直肠癌和肝癌是导致癌症死亡的最常见原因。

SBIC的发现是与杜克大学、NCCS和罗德岛大学合作进行的六年全面临床前和临床研究的结果。这项研究利用了SBIC的多学科能力，涉及人类肿瘤、癌细胞系以及肝癌和再生的动物模型的转录组学和代谢组学分析。

抑制BCAA分解代谢是肝癌发生和进展的驱动因素

由SBIC副主任、代谢医学实验室(LMM)主任韩卫平博士和LMM研究科学家Russell Ericksen博士领导的研究小组，首先研究了NCCS HCC患者肿瘤和非肿瘤肝脏样本的基因表达水平，并通过从多个独立的HCC队列(如癌症基因组图谱(TCGA))收集的数据验证了他们的发现。

研究小组发现，与邻近正常组织相比，BCAAs的分解代谢不仅在肿瘤中受到抑制，而且抑制程度与肿瘤的侵袭性和疾病进展相关。他们还确定了三种BCAA分解代谢酶- bckdha, ACADS和ACADSB是患者生存的最佳预测因子(详情请参阅附件A中的图1)。

通过分析代谢产物和蛋白质水平，以及匹配的肿瘤和非肿瘤肝脏样本中的酶活性，BCAA代谢的变化得到了证实。利用SBIC研究人员开发的一种新的超极化磁共振波谱法，实时监测活体受试者肝脏中的酶活性。这种非侵入性技术最终可以用于临床环境，以筛查患者BCAA分解代谢的变化。

通过全面分析TCGA分析的其他癌症亚型，研究人员还发现BCAA分解代谢酶的表达降低与许多其他癌症的肿瘤发展、进展和侵袭性以及患者生存相关。这些关联在结肠癌、直肠癌、胃癌、肾癌和肾上腺皮质癌中最强。无论癌症亚型如何，当TCGA患者作为泛癌症队列进行集体分析时，BCKDHA、ACADS和ACADSB肿瘤表达较高的患者寿命明显较长。

饮食摄入BCAA与肿瘤发展和生长有关

考虑到bcaa是必不可少的氨基酸这意味着它们是从食物中吸收的，而不是在体内自然产生的。研究人员还探索了饮食中BCAA的摄入如何影响肿瘤的发展和生长。在一项研究中，研究人员使用了一种常见的肝癌小鼠模型，并给小鼠喂食含有正常或高水平BCAAs的饮食。5到8个月后，食用高BCAA饮食的那组小鼠的肿瘤数量和大小显著增加。

值得注意的是，同样的饮食在正常情况下不会患肿瘤的对照组小鼠中没有引起任何变化，这表明这种影响是针对癌症的。相反，通过给予一种药理化合物来促进BCAAs的分解代谢，或给小鼠喂食低BCAA饮食可以限制肿瘤的生长。这些发现表明BCAA的积累调节肝脏肿瘤的发展，饮食干预可能会影响肿瘤病程进展和总生存期(详见附件A图2)。

最后，研究人员分析了国家健康和营养检查调查(NHANES) III队列，其中有详细的营养和医疗信息。与动物研究一致，该分析表明，膳食中BCAA的高摄入量也与人类整体癌症死亡风险高相关(详情请参阅附件a中的图3)。

韩卫平博士说:“目前的研究为预防和治疗几种常见和致命癌症的干预策略的发展提供了机会。我们希望看到我们的研究最终能带来有益于患者的新药物和治疗方法。”

“韩伟平博士团队的这项重要研究是更好地理解有趣的癌症驱动代谢物bcaas的作用的关键，不仅对肝癌，而且对其他癌症也有潜在的影响。膳食BCAAs调节细胞代谢的发现揭示了导致糖尿病的新因素肝癌以及潜在的新药物靶点，”NCCS高级医学肿瘤学顾问兼副医学主任(教育)Toh Han Chong副教授说。

接下来，该团队将与NCCS合作，继续研究BCAAs调节HCC的潜在机制，并开发和测试药物化合物的功效，从而为患者带来更好的治疗和结果。

这篇论文，“在致癌过程中BCAA分解代谢的缺失增强了mTORC1活性，并促进了肿瘤的发展和进展，”发表在细胞代谢

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