BRCA驱动癌症的新药物靶标

BRCA1和BRCA2（“乳腺癌基因”）是关键肿瘤抑制剂基因 - 携带这些基因之一的突变的妇女患有高达80％的乳腺癌风险，患有卵巢癌的50％的风险。最近被称为PARP抑制剂的癌症药物批准用于治疗BRCA驱动的转移性乳腺癌或复发性卵巢癌的患者，但许多患者的癌症对药物抵抗力。迫切需要用于治疗BRCA驱动的癌症的新药物靶标。来自Brigham和女性医院的调查人员已经进行了一项研究，以系统地识别BRCA2癌细胞比健康细胞更依赖的新遗传靶标，并在实验室中测试了这些靶标。这种“合成致命”指向药物发育的潜在途径。团队的调查结果发表在分子细胞。

“我一直在研究DNA损伤响应多年，并一直在开发用于寻找癌细胞脆弱性的工具，”哈佛大学遗传学和医学教授的遗传学和医学教授博士学位和布里格姆和女性医院。“虽然PARP抑制剂很重要，但许多人正在为他们发育抵抗力。我们认为我们可能能够找到其他途径，我们可以通过它有效杀死癌细胞而不伤害正常细胞。”

要搜索新目标，Lead作者Kristen Mengwasser，MD-PH.D。哈佛医学院的学生，Elledge和同事，使用Crispr和短发素RNA（SHRNA），以测试380个基因，在DNA损伤反应中具有已知或疑似作用的基因。该团队在一对结肠癌细胞系中进行了测试，其中一个具有BRCA2突变和一个没有 - 和一对的卵巢癌细胞系。这些屏幕和后续实验有助于研究人员在两个最有前途的目标中缩小：APEX2和FEN1。以前既没有报告作为BRCA驱动癌症的潜在目标。

该团队最强大的发现是襟翼内切核酸酶FEN1。适当工作时，该酶在DNA修复事件中起几个基本作用，包括在DNA复制期间去除“单链DNA的悬垂”（单链DNA的悬垂）。在没有它的情况下，正常细胞可以存活，但在癌细胞中，BRCA2拷贝受到损害的癌细胞，FEN1的损失导致细胞死亡。该团队发现了类似的APEX2结果，其编码涉及另一个重要的DNA修复途径的酶。该团队在实验室中的细胞上测试了现有的Fen1抑制剂，发现它优先用BRCA突变杀死癌细胞。

EllEdge注意到针对FEN1和APEX2的药物目前正在小型启动公司生产。

“看看靶向这些基因的药物是否可以补充PARP抑制剂并解决耐药问题，这将是有趣的，”埃尔德说。“这项工作是遗传学和基本生物学的研究如何产生的效果可能导致可能是非常深刻的治疗意义。”

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