研究揭示了一个长神秘的pcsk9突变的功能

高水平的低密度脂蛋白，脂质和携带胆固醇的蛋白质的包裹是心脏病的主要危险因素。许多胆固醇药物降低LDL，其中一些通过靶向蛋白质pcsk9。在1月份的问题荔枝研究杂志美国加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的科学家报告了一项调查，研究为什么在试管和肝细胞中对PCSK9进行的实验会产生不同的结果。他们的发现可能解释了长期困扰科学家的PCSK9基因突变是如何导致心脏病的。

通常，表面上的LDL受体肝细胞负责从血液中吸入低密度脂蛋白。但是在PCSK9被摧毁后，LDL受体被带入了细胞并分解，使肝脏不太能够控制血液中的LDL。

“我们在减少PCSK9功能方面具有非常有效和安全的疗法，”UCSF的心脏病专家和研究人员John Chorba说。也许你听说过他们：通过阻断PCSK9和LDL受体之间的相互作用，序列和Repatha是降低患者胆固醇的药物。“但它们是基于抗体的方法，”Chorba说，“并且非常昂贵。对PCSK9的作用更加透彻地了解，为我们提供了更具成本效益的药物的新机会。”

Chorba在实验室和诊所工作，他与医科学生Adri Galvan一起更好地了解PCSK9/LDL受体相互作用的生物化学。在试管中，LDL颗粒阻断LDL受体和PCSK9之间的相互作用。这听起来像是一件好事;循环中的LDL越多，就越希望LDL受体发挥作用，也越不希望PCSK9扰乱它。

但是当Chorba和Galvan重复细胞的实验时，结果表明这种关系更加复杂。在细胞中，LDL似乎并不像有效地扰乱相互作用。

“那是我们真的开始问的时候，这些细胞还有什么？”戈尔万说。“还有什么是PCSK9与？”

Chorba说，“我们认为必须有一些衰减这种效果的东西（在细胞上）。”

在同一时间，Chorba和Galvan试图确定神秘互动者可能是什么，Aarhus大学的丹麦集团出版了其发现，硫酸普普酸蛋白多糖，具有特定糖链的细胞外蛋白，可以帮助PCSK9到达LDL受体。

Chorba和Galvan证实，在所述糖链被切割的细胞中，细胞表面的LDL受体/ PCSK9相互作用可能被LDL破坏，类似于试管中发生的内容。

这使他们带到了关于多么令人着重但不良理解的突变形式的PCSK9可能工作的线索。它被称为S127R突变，因为它将PCSK9，丝氨酸的第127个氨基酸改变为精氨酸。“S127R是PCSK9中发现的初始突变作为遗传家族性高胆固醇血症的原因，但它的工作方式已经未知，”Chorba解释说。

S127R是头部划痕器，因为其氨基酸序列的变化扰乱了PCSK9成熟。您希望更改减少PCSK9，这将减少LDL，并且应该适用于基因的载体。而是，突变体提高了LDL胆固醇水平，使患者处于升高的心脏病风险。

Chorba和Galvan发现，除了从培养的肝细胞中除去普对肝素糖链，影响细胞的细胞的LDL受体如何与野生型PCSK9相结合，它影响了它们与突变体的相互作用。这表明S127R PCSK9可能与HSPG相互作用 - 并为突变体PCSK9提供了一种与LDLR更强烈交互的潜在方法。

“我想象，S127R PCSK9更有可能与（肝细胞）的表面结合，”Chorba说。“所以PCSK9的局部浓度将更高......更有可能陷入LDL受体，这将被内化和降级。”

仍有待观察到这一解释是否持有进一步的实验审查。如果它确实，那么破坏PCSK9 /肝素硫酸盐蛋白多糖互动的药物，其中一家来自Aarhus大学的分拆公司，称Draupnir Bio正在努力发展，可能对携带S127突变的家族高胆固醇血症的人来说特别有效。

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