研究人员发现了一种可能的方法，使抗黑素瘤对免疫治疗易感

Ludwig癌症研究研究已经发现了一种细胞机制，通过该细胞机制可以易受免疫治疗来对检查点封闭的黑色素组织。由Ludwig癌症研究所的洛桑分公司平志浩领导，并在目前的问题上报道自然免疫学，该研究还确定了现有的糖尿病药物，可用于实现这一壮举。

检查点封锁疗法抬起身体施加的制动器免疫反应，促使免疫系统杀手T细胞攻击肿瘤细胞。虽然这些疗法缺乏对一些主要癌症的成功 - 最值得注意的是黑色瘤和肺癌- 他们没有诱导许多患者中的反应。例如，超过40％的黑素瘤患者甚至没有受益于抗PD1和抗CTLA4的组合检查点封锁疗法。

“我们知道，当患者没有回应时，主要原因是他们的肿瘤不会用T细胞渗透，”Ho说。“这就像免疫系统没有战斗领域的士兵，所以它无法参与战斗。”

何何陈成，何立实验室和第一个研究的作者，通过检查不同的区别基因表达在这种“冷”肿瘤中，来自他们的“热”，T细胞渗透的对应物。Melanomas表达的基因的计算分析在癌症基因组地图集（​​TCGA）-A的基因组和临床信息中的公共储存库中的各种肿瘤 - 揭示了引发强大的抗癌免疫反应的肿瘤也倾向于表达高代谢蛋白的水平名为UCP2。

基因表达模式表明UCP2表达的黑素瘤肿瘤还表达了将免疫细胞的“细胞因子”的子集表达到其微环境中，特别是杀伤T细胞和常规1型树突细胞（CDC1）。后者可以赋予生病细胞的杀手T细胞攻击。进一步分析TCGA数据表明表达UCP2的肿瘤似乎用杀伤T细胞和CDC1细胞渗透。

为了验证这些推论，Cheng, Ho和他们的团队将UCP2高水平表达的黑色素瘤移植到小鼠体内。诱导UCP2的表达确实提高了驱动抗癌反应的因子的产生，并吸引大量杀伤T细胞和cDC1细胞进入肿瘤。即使UCP2过表达，cDC1细胞缺失的小鼠肿瘤也缺乏T细胞浸润。

“通过这些研究，我们证实，癌细胞的表达可以改变免疫状态瘤Ho说:“这是一个已知的由cDC1和杀伤T细胞控制的抗肿瘤免疫周期。”

研究人员下一个植入的小鼠，具有黑色素瘤肿瘤，已知抵抗抗PD-1检查点封闭。诱导在这些肿瘤中的UCP2表达并用抗PD1药物的小鼠引发强大的抗肿瘤免疫应答，显着延长了小鼠的存活率。增强的免疫似乎仅限于肿瘤微环境，减轻与检查点 - 封闭的风险：挑衅破坏健康组织的自身免疫反应，有时会使衰弱甚至致命的效果。

研究人员还确定了一个糖尿病药物被报道可以诱导UCP2的表达。用这种药物治疗荷瘤小鼠同样使冷肿瘤变热，使它们对检查点封锁敏感，延长生存期。值得注意的是，该团队发现，这种药物也能在从患者身上获得的黑色素瘤细胞培养中诱导UCP2的表达。

Ho说:“我们的结果表明，激活这一通路的药物可能改善检查点封锁治疗的疗效。”UCP2蛋白还可以作为对检查点封锁治疗反应的诊断标志物。这是我们目前正在努力的方向。”

研究人员还在临床前研究中证实了他们的结果，这可能支持一项评估使用罗格列酮改善检查点的试验封锁治疗黑色素瘤。

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