研究揭示了潜在的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗目标

研究由哈佛大学干细胞科学家指出潜在的新生物标志物和药物目标肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、神经系统疾病的诊断和治疗是极其困难的。发表在自然神经科学,人类运动神经元的研究利用干细胞模型揭示了基因STMN2作为一个潜在的治疗目标,证明这个人类干细胞的值模型方法在药物发现。

诊断和治疗肌萎缩性侧索硬化症

ALS患者体验汽车的损失神经元和进步的瘫痪。旅途漫长的诊断后,他们可能存活5年。两种肌萎缩性侧索硬化症药物已经批准美国食品和药物管理局(FDA),但他们的行为只是减缓疾病。

除了治愈或者甚至治疗有效的ALS更多ALS患者健壮的测试是非常必要的。为了实现这一目标,科学家们需要找到一个可靠的疾病的生物标志物。

TDP-43: ALS的一个特点

大约10年前,科学家们发现聚合的蛋白质称为TDP-43事后从ALS患者神经元。这种蛋白质在细胞核中应该是这些神经元,而是被刷新,并建立在细胞质中。

显然,一些基因在工作在垃圾处理器系统的神经元(称为蛋白酶体)与TDP-43交互的方式导致肌萎缩性侧索硬化症。但涉及到哪些基因,他们在做什么,还没有已知的。

TDP-43可以突变的基因编码触发肌萎缩性侧索硬化症。传递给后代,然后开发肌萎缩性侧索硬化症或,在某些情况下,额颞叶痴呆(FTD)。TDP-43总量ALS患者被发现以来,他们已经众所周知的疾病的一个标志。

研究人员做了什么

TDP-43是许多蛋白质与RNA结合之一,负责传输遗传信息翻译成一个简洁的配方对于一个给定的蛋白质,例如增加神经元的一部分。

研究人员识别出发,第一次,所有可能的类型的RNA受TDP-43蛋白在人类的背景下神经元。直到现在,像这样的研究只有在老鼠身上进行和癌症细胞系。

然后,他们看了看每个基因操纵TDP-43时发生了什么事。

他们发现

研究人员的水平降低TDP-43蛋白质在人类运动神经元干细胞。然后,他们分析了如何使用RNA-sequencing在这些细胞的基因表达改变。

千左右基因改变TDP-43操纵的时候,一个突出:Stathmin2(STMN2),一个基因是重要的神经和修复产物。STMN2改变一贯与TDP-43一步。

“一旦我们有一个连接TDP-43和其他重要的损失之间的基因,STMN2,我们可以看到一个运动神经元如何开始在ALS失败,”约瑟夫说Klim,博士后哈佛大学干细胞与再生生物学(HSCRB)。

“发现人类干细胞模型预测患者到底发生了什么事,乔继续测试这个系统是否修复Stathmin2可以挽救我们菜的运动神经元变性引起的干扰TDP-43。在一个美丽的一系列实验,我相信为病人提供巨大的希望,他继续显示正是这样:拯救的表达Stathmin2拯救运动神经元增长,”Kevin Eggan说,哈佛大学干细胞与再生生物学教授。

罪魁祸首

研究人员发现没有TDP-43,STMN2完美的阅读来合成指令转化为无稽之谈。

“我们发现,在细胞核TDP-43水平下降时,一个神秘的外显子拼接STMN2信使RNA。基本上删除其指令功能的蛋白质,“Klim解释道。“它变得不可能STMN2创建一个至关重要的组件的修理或运动神经元轴突生长。”

双,triple-checking

下一步就是看看他们的发现反映了病人的生物学的现实。他们从RNA序列研究使用事后获得数据样本ALS患者。这些罕见的数据集,而控制,响应团队的最初发现在人类干细胞模型。ALS-patient脊髓的数据映射到神秘的外显子,但没有数据控制。

路易斯·威廉姆斯的Q-State生物科学,他的博士论文在HSCRB是第一大步在这项研究中,补充道,“因为我们人类起源的多能干细胞,我们可以使细胞在培养皿中相关的肌萎缩性侧索硬化症和调查这非常具体的问题正确的上下文:与人类基因组和遗传因素调节运动神经元。”

为什么它很重要

“这些实验指向一个明确的路径进行测试是否修理Stathmin2病人可以减缓或阻止他们的疾病,“Eggan教授说。“发现我们已经明确表明发展中一个潜在的治疗方法ALS-one介入所有但数量非常小的个体,无论基因引起的疾病。”