CRISPR基因编辑使干细胞对免疫系统的“无形”

UC旧金山科学家们使用了CRISPR-CAS9基因编辑系统，以创建一个功能性“看不见”对免疫系统的第一个多能干细胞，这是生物工程的壮举，在实验室研究中，防止抑制干细胞移植剂。因为这些“通用”干细胞可以比每款患者定制的干细胞更有效地制造 - 所以占主导地位的个性化方法 - 它们使再生医学的承诺是更接近现实的步骤。

“科学家们经常涉及多能干细胞的治疗潜力，这可以成成成人组织，但免疫系统是安全有效的干细胞疗法的主要障碍，”朱利安I.E.E.霍夫曼，MD，在UCSF和新研究的主要作者中赋予了心脏手术的椅子，于2月18日在“期刊”自然生物技术。

免疫系统是无情的。它被编程为消除它被认为是外星人的任何东西，这可以保护身体对抗传染性药剂和其他可能造成严重破坏的入侵者。但这也意味着移植的器官，组织或细胞被视为潜在的危险的外来侵入，这使得剧烈的免疫应答导致移植排斥。当发生这种情况时，据说捐助者和接受者据说是医学贴曲 - “组织相容性错配”。

“我们可以施用抑制免疫活动的药物，并减少不太可能的拒绝。不幸的是，这些免疫抑制剂将患者留下更容易感染和癌症，”Surgery Sonja Schrepfer，MD，Ph.D.，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，MD，Ph.D.，MD，Ph.D.，MD，Ph.D.，MD，Ph.D.，MD，博士教授，遗憾的是，这些免疫抑制剂不太可能抑制免疫活性。令人遗憾的是，这些免疫抑制剂将患者留下更容易感染和癌症。研究中的UCSF移植和干细胞免疫生理学（TSI）实验室。

在干细胞移植的领域中，科学家曾经认为通过诱导解决了拒绝问题多能干细胞(iPSCs)是由完全成熟的细胞(如皮肤细胞或脂肪细胞)生成的，这些细胞经过重新编程后，可以发育成构成人体组织和器官的无数细胞。如果将来自诱导多能干细胞的细胞移植到捐赠原始细胞的同一病人体内，那么身体将把移植的细胞视为“自我”，而不会发动免疫攻击。

但在实践中，临床使用诱导多能干细胞已被证明是困难的。由于目前尚不清楚的原因，许多病人的细胞被证明不接受重编程。此外，为每一位可能从干细胞治疗中获益的患者制造诱导多能干细胞既昂贵又耗时。

“凭借IPSC技术存在许多问题，但最大的障碍是质量控制和可重复性。我们不知道是什么让一些细胞融合了重新编程，但大多数科学家都同意它无法可靠地完成，”欺骗说。“由于这个，大多数个性化IPSC疗法的方法被抛弃了。”

Deuse和Schrepfer想知道是否有可能通过创造“通用的”诱导多能干细胞来回避这些挑战，这种干细胞可以用于任何需要它们的患者。在他们的新论文中，他们描述了在仅仅改变三个基因的活性后，诱导多能干细胞如何在被移植到组织相容性不匹配且免疫系统功能完整的受者体内后避免排斥反应。

“这是第一次拥有可以普遍移植的工程细胞，并且可以在免疫活性受体中存活，而不会引发免疫应答，”欺骗说。

研究人员首先使用CRISPR删除两种基因，这对于称为主要组织相容性复合物（MHC）I类和II类的蛋白质的适当运作至关重要。MHC蛋白坐在几乎所有细胞的表面上，并显示有助于免疫系统区别于天然的分子信号。缺少MHC基因的细胞不呈现这些信号，因此它们不会注册为外国。然而，缺少MHC蛋白质的细胞成为称为天然杀伤（NK）细胞的免疫细胞的靶标。

与刘易斯教授尼尔,Ph.D.-study合著者,加州大学旧金山分校的微生物学和免疫学的椅子,和一个专家信号,激活和抑制NK细胞activity-Schrepfer的研究小组发现,CD47,细胞表面的蛋白质,作为“不要吃我”的信号对巨噬细胞的免疫细胞,对NK细胞也有较强的抑制作用。

相信CD47可能持有完全关闭拒绝的关键，研究人员将CD47基因加载到病毒中，该病毒将基因的额外拷贝交付成小鼠和人干细胞，其中MHC蛋白已被淘汰。

CD47确实被证明是拼图中缺失的一块。当研究人员将他们的三倍工程小鼠干细胞移植到免疫系统正常的不匹配小鼠体内时，他们没有观察到排斥反应。然后，他们将类似的人类干细胞移植到所谓的“人源化小鼠”中——这些小鼠的免疫系统已经被人类的部分取代免疫系统模仿人体免疫系统，同样没有观察到排斥反应。

另外，研究人员来自这些三重工程干细胞的各种类型的人体心细胞，它们再次移植到人源化小鼠中。干细胞衍生的心脏细胞能够达到长期存活，甚至开始形成基本的血管和心肌，提高了三重工程干细胞可能有一天用于修复失败的心灵的可能性。

“我们的技术解决了干细胞和干细胞衍生组织的抑制的问题，并且代表了干细胞疗法的主要进步，”欺骗说。“我们的技术可以使具有远低于任何个性化方法的生产成本的更广泛的人。我们只需要制造我们的细胞只要一次，我们就剩下了一种可以普遍应用的产品。”

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