为什么过多的DNA修复会损伤组织

dna修复酶帮助细胞在基因组受损后存活下来，基因组受损是细胞活动的正常副产品，也可能由环境毒素引起。然而，在某些情况下，DNA修复可能对细胞有害，引发炎症反应，产生严重的组织损伤。

麻省理工学院教授Leona Samson现在已经确定炎症是这种损伤发生的关键组成部分感光细胞在老鼠的视网膜中。大约10年前，她和她的同事发现，dna修复系统的过度激活会导致小鼠视网膜损伤和失明。这个过程中的关键酶，被称为Aag糖基化酶，当它变得过度活跃时，也会对其他组织造成伤害。

生物学和生物工程荣誉退休教授、该研究的资深作者萨姆森说:“这是另一个例子，尽管炎症是为了保护你，但在某些情况下，当炎症过度活跃时，它实际上是有害的。”

Aag糖基化酶有助于修复一类被称为烷基化剂的药物造成的DNA损伤，烷基化剂通常用作化疗药物，也存在于烟草烟雾和燃料废气等污染物中。这些药物造成的视网膜损伤尚未在人类患者中发现，但烷基化剂可能在其他人体组织中产生类似的损伤，Samson说。这项新研究揭示了Aag过度活跃是如何导致细胞死亡的，为预防这种损害的药物提供了可能的靶点。

前麻省理工学院博士后Mariacarmela Allocca是这项研究的主要作者，该研究发表在2月12日的《科学》杂志上科学的信号。麻省理工学院技术助理Joshua Corrigan，前博士后Aprotim Mazumder和前技术助理Kimberly Fake也是该论文的作者。

恶性循环

在2009年的一项研究中，Samson和她的同事发现，相对低水平的烷基化剂暴露会导致小鼠视网膜损伤的发生率很高。烷基化剂产生特定类型的DNA损伤，Aag糖基化酶通常启动这种损伤的修复。然而，在某些Aag水平较高的细胞类型中，比如老鼠的光感受器，这种酶的过度活跃引发了一系列事件，最终导致细胞死亡。

在这项新研究中，研究人员想要找出这是如何发生的。他们知道Aag在受影响的细胞中过度活跃，但他们不知道它是如何导致细胞死亡的，也不知道发生了什么类型的细胞死亡。研究人员最初怀疑这是细胞凋亡，一种程序性细胞死亡，其中垂死的细胞逐渐被其他细胞分解并吸收。

然而，他们很快就发现了另一种被称为坏死的细胞死亡的证据，这是造成大部分损伤的原因。当Aag开始试图修复烷基化剂造成的DNA损伤时，它会切断大量受损的DNA碱基，从而过度激活一种名为PARP的酶，从而导致坏死。在这种类型的细胞死亡中，细胞分裂并泄漏出它们的内容物，这提醒免疫系统出了问题。

垂死细胞分泌的一种名为HMGB1的蛋白质刺激化学物质的产生，这些化学物质吸引被称为巨噬细胞的免疫细胞，巨噬细胞专门穿透视网膜的感光层。这些巨噬细胞产生高活性氧分子，造成更多的损害，使环境更加炎症。这反过来又会导致更多的DNA损伤，这是Aag识别的。

萨姆森说:“这使情况变得更糟，因为Aag糖基化酶会作用于炎症产生的病变，所以你进入了一个恶性循环，DNA修复导致越来越多的光感受器层退化和坏死。”

这些都不会发生在缺乏Aag或PARP的小鼠身上，也不会发生在眼睛的其他细胞或大多数其他身体组织中。

“令我惊讶的是，这是多么的分割。视网膜上的其他细胞完全不受影响，它们必须经历同样数量的DNA损伤。因此，一种可能性是它们不表达Aag，而感光细胞表达Aag，”萨姆森说。

匹兹堡大学药理学和化学生物学教授Ben Van Houten没有参与这项研究，他说:“这些分子研究令人兴奋，因为它们帮助定义了与视网膜损伤相关的潜在病理生理学。”“DNA修复对于细胞遗传物质的忠实遗传至关重要。然而，某些DNA修复酶的作用可能导致有毒中间体的产生，从而加剧基因毒性物质的暴露。”

有不同的效果

研究人员还发现，雄性小鼠的视网膜炎症和坏死比雌性小鼠更严重。他们怀疑雌激素，可以干扰PARP活性，可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡的途径。

Samson的实验室之前在老鼠身上发现，Aag的活动也会加剧中风对大脑的损害。同一项研究表明，缺氧后，Aag的活性还会加重肝脏和肾脏的炎症和组织损伤。Aag-driven细胞死亡在小鼠小脑和一些胰腺和骨髓细胞中也发现了这种现象。

人类对Aag过度活跃的影响的研究很少，但有证据表明，健康个体的这种酶水平差异很大，这表明它对不同的人可能有不同的影响。

萨姆森说:“大概人体内有一些细胞类型会像老鼠的光感受器一样做出反应。”“它们可能只是不是同一组细胞。"

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