化疗耐药卵巢癌、乳腺癌的药物靶点

遗传了所谓的“乳腺癌基因”BRCA1和BRCA2错误副本的人患癌症的风险很高。大约10%的乳腺癌病例和15%的卵巢癌可以追溯到这些基因中的一个缺陷。

一类被称为PARP抑制剂的药物被设计用于靶向有缺陷BRCA基因的肿瘤。销售品牌名称如Lynparza、Rubraca和Talzenna，这些药物为卵巢癌或乳腺癌患者带来了新的希望。但是自从第一个被批准以来的五年里，PARP抑制剂并没有达到他们的承诺。当首次使用PARP抑制剂时，肿瘤通常会萎缩，但它们很快就会产生耐药性，癌症复发。

现在，研究人员可能已经找到了一种方法，可以提高由BRCA缺陷引起的乳腺癌或卵巢癌患者化疗的有效性。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了一对与BRCA并行运行的基因。抑制基因的数量增加了肿瘤细胞对有毒化学物质的敏感性，以及可能对化疗药物的敏感性。

“接受PARP抑制剂治疗的女性通常会相对较快地进入缓解期，但很多这些癌症随后会产生耐药性，部分原因是细胞中有其他蛋白质可以弥补BRCA缺失，”该研究的共同第一作者、研究生安德里亚·拜勒姆(Andrea Byrum)说。“如果我们针对这些其他因素，我们可能能够使肿瘤再次对这些药物敏感。”

这些发现可以在网上找到细胞生物学杂志。

BRCA帮助修复受损的DNA，抵御可能转化的错误正常细胞癌症细胞。当一个人的BRCA基因不能正常工作时，他或她的细胞很难治愈DNA损伤。PARP抑制剂会破坏细胞DNA修复系统的另一部分。有缺陷的BRCA基因和PARP抑制剂一起使肿瘤细胞无法修复DNA损伤，细胞死亡。

但是DNA修复系统是复杂和冗余的，一些没有BRCA基因功能的肿瘤细胞能够通过促进系统的另一方面有效地恢复BRCA功能。这就是这项最新研究的切入点。研究人员发现了一种方法，使具有BRCA的肿瘤细胞表现得像没有BRCA一样，从而更容易被杀死。他们的发现为使耐药肿瘤细胞再次对PARP抑制剂敏感指明了方向。

Nima mosammaaparast，医学博士，病理学和免疫学助理教授，Byrum和他的同事发现TPX2和Aurora a蛋白的复合物可以模仿BRCA蛋白的效果。

“如果你失去了这种复合物，就像失去了BRCA，”该研究的资深作者莫斯马帕拉斯特(mosammaaparast)说。“好消息是，Aurora A抑制剂已经在临床试验中，用于治疗淋巴瘤和黑色素瘤等其他类型的癌症。我们可以结合极光抑制剂和PARP抑制剂来更有效地靶向这些癌症。我正在为这项研究筹集资金。”

此外，研究人员发现，细胞在分裂时需要复合物和BRCA蛋白来最佳地保护它们的DNA。共同资深作者亚历山德罗·Vindigni博士和共同第一作者Denisse Carvajal-Maldonado博士都来自圣路易斯大学，他们用一种破坏DNA的化学物质处理人类细胞，并测量了复制DNA链的长度。如果复合物或BRCA缺失，则链短;如果两者都缺失，则链短得多，这表明细胞未能保护其DNA。

mosammaaparast说:“如果你没有BRCA，你抑制了这种复合物，它可能对肿瘤造成灾难性的影响。”

有缺陷的BRCA基因不仅会增加患乳腺癌和卵巢癌的风险癌症以及前列腺癌和胰腺癌。找到一种方法来防止耐药性或恢复对PARP抑制剂的敏感性可以改善许多人的治疗选择。

mosammaaparast说:“我们开始这项研究时并不是在寻找药物。”“我们只是问了一个非常基本的问题基因我们偶然发现了一个潜在的药物靶点。我个人的看法是，有时候问一些非常基本的问题会让你发现一些你根本没想到的东西。”

---

---