人类大脑蛋白质与自闭症有关授予果蝇异常行为

突变基因编码一个脑蛋白在自闭症儿童被放入果蝇的大脑。果蝇宿主基因产生变异的人类大脑蛋白质和显示异常行为的恐惧,重复的活动,改变了社会互动,让人想起自闭症障碍。

西蒙的基因变异被发现单纯形集合,已收集了2600单形的基因样本家庭自闭症谱系障碍,或ASD。的脑蛋白是多巴胺转运体DAT,工作是泵的神经递质多巴胺回神经细胞一旦神经递质释放。突变蛋白丢失单一氨基酸。

研究这种变体DAT-from受损分子机制其影响果蝇行为被发表在美国国家科学院院刊》上共同通讯作者奥加利博士和埃里克Gouaux博士。

加利是外科学系教授伯明翰阿拉巴马大学,和Gouaux Vollum研究所教授俄勒冈健康与科学大学和霍华德休斯医学研究所。

研究人员发现,果蝇与人类变异DAT或vDAT极度活跃。他们增加了运动活动在两个日夜,比正常果蝇。他们还显示重复行为vDAT果蝇培养自己23%的时间,6%的时间正常的果蝇。重复的行为像自我打扮一直在观察神经精神疾病的动物模型。

vDAT果蝇也比正常果蝇更可怕。针对掠夺性黄蜂的声音,正常的果蝇冻结大约150毫秒,然后逃离,如图所示,一个独特的和平均速度的迅速提高,被1000帧每秒的相机。相比之下,vDAT果蝇冻结在捕食者的声音和显示小逃的迹象在600毫秒。

vDAT果蝇受损的社会互动,以分组的变化。许多动物种群形成临时或永久的团体,如羊群、学校或牛群,援助生存面对捕食者。逃离,为了应对威胁,是一种逃避行为,群大小可以压缩或扩展。研究人员发现,正常果蝇羊群规模在回答伏捕食者黄蜂的声音。vDAT果蝇,相比之下,压缩他们的羊群的大小。

除了果蝇行为PNAS研究是一种综合性的多学科方法,得到一些自闭症的根源一定程度的细节,使潜在的治疗治疗更在未来可实现的。

除了vDAT,加利的实验室和海因里希Matthies,博士,阿拉巴马大学的外科学系助理教授,已经确定了其他几个突变在人类DAT影响DAT功能基因在孤独症患者。对这些人来说,中断的多巴胺运输似乎是一个风险因素,促进自闭症的相关并发症。

“我们描述的实验范式,”加利说,“为分子和行为分析提供了一个框架的小说DAT变异遗传分析发现孤独症患者或相关神经精神疾病,以及其他的病有关突变体从精密医学新兴项目。”

加利和GouauxPNAS人类遗传学研究从一个基本的动物模型与简化行为,检测到一个新的高性能的分析。它调查了潜在的分子机制和基本的生物功能和更大的分辨率,通过研究在细胞水平和一直到细菌系统。每个添加系统是更基本的关于生物复杂性和系统发育水平。

vDAT结构和细节functionBesides改变飞行行为造成的突变蛋白PNAS研究探索vDAT使用突变的分子结构和功能相关转运体蛋白质从嗜热细菌作为一个模型。实验包括x射线晶体学,自旋共振光谱、分子建模、细胞培养研究和电生理学研究果蝇的大脑表达突变。

研究人员表明,vDAT细胞受损的多巴胺运输和受损DAT-mediated电流。同时,表达人类vDAT减少多巴胺的吸收在果蝇的整个大脑。这些研究结果支持这样的设想,即人类ASD的DAT障碍源于具体而独特的机制。

调查转运体功能受损的机理,研究人员使用相关细菌运输车作为一个模型。他们从相关细菌移除单一氨基酸转运体,与单一氨基酸在vDAT失踪。像DAT,细菌跨细胞膜转运蛋白嵌入和域,称为细胞外门和胞内门口接收和释放的分子运输以外的细胞内部。

删除单一氨基酸构象改变细菌的蛋白质和似乎锁定细胞外门,显然通过破坏氢键之间的氨基酸的蛋白质异常离开了胞内门构象称为“半开的还是对内”。Molecular dynamics simulation of vDAT showed similar conformational changes and altered hydrogen bonding.