临床前研究发现了治疗侵袭性癌症的新方法

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，免疫检查点阻断和阻断正常DNA损伤修复(DDR)的靶向治疗相结合，在小细胞肺癌(SCLC)小鼠模型中实现了显著的肿瘤消退。为治疗这种侵袭性癌症患者提供了一种有希望的新方法。

今天发表的临床前研究癌症的发现，表明PARP抑制剂奥拉帕尼和其他DDR抑制剂可诱导快速免疫反应，并使SCLC细胞对免疫治疗敏感，而这些细胞以前对免疫治疗有耐药性。

该研究的通讯作者、胸/头颈部医学肿瘤学副教授Lauren Averett Byers医学博士解释说，小细胞肺癌是最具侵袭性的癌症之一，占美国所有肺癌诊断的15%，每年约有3万名患者。

拜尔斯说，晚期SCLC的标准治疗方法是化疗，但复发很常见，平均生存期只有12个月。大约30年来，这种方法没有改变，但最近免疫治疗与化疗联合使用已成为一种新的标准。然而，对患者来说，益处微乎其微。

拜尔斯说:“虽然免疫疗法的使用使我们治疗肺癌的方式发生了革命性的变化，但我们发现小细胞肺癌可以非常有效地逃脱免疫系统，所以我们看到的应答率要低得多。”“然而，我们希望为我们的患者做得更好，我们认为还有很大的改善空间。”

之前，Byers发现DDR通路在SCLC中是高度活跃的，并且通过药物如PARP和CHK1抑制剂阻断这些通路在实验室治疗SCLC中是有效的。此外，有大量DNA损伤的癌症已被证明对免疫治疗有更好的反应。

“因此，我们预测，如果我们将PARP抑制剂或其他导致DNA损伤的药物与免疫疗法结合，我们可能会看到对免疫疗法的更大的反应，”拜尔斯说。“我们发现，如果我们在免疫治疗中加入PARP或CHK1抑制剂，我们看到肿瘤显著缩小。事实上，在一些病例中，肿瘤完全消失了。”

CHK1抑制剂prexasertib或PARP抑制剂olaparib联合抗PD-L1的免疫检查点抑制剂在SCLC小鼠模型中导致显著的肿瘤消退，而单独免疫治疗没有效果。

PARP抑制剂和免疫疗法的联合治疗在一周内使所有接受治疗的小鼠的肿瘤完全消退，没有留下可供进一步分析的肿瘤。CHK1联合治疗导致60%的小鼠完全退化。

研究人员发现，DDR抑制剂激活了小鼠的免疫反应，导致肿瘤中抗癌免疫细胞的增加。这一过程受STING通路控制，该通路通常用于检测病毒或细菌感染的信号。在这种情况下，STING通路响应DNA损伤来激活免疫系统，从而使SCLC细胞易受免疫疗法治疗。

拜尔斯说:“我认为这项研究的结果非常令人信服，因为我们看到了在免疫疗法中加入靶向疗法的戏剧性效果。”“我认为我们的发现可以迅速应用于临床，不仅适用于我们的患者，也适用于其他类型的癌症。”

PARP抑制剂或免疫疗法用于SCLC患者的临床试验正在进行中。拜尔斯和他的同事希望能够启动临床试验将在今年晚些时候研究这种联合方法，并预计这种方法也可能对其他由DNA损伤增加定义的癌症类型有效，如brca突变的乳腺癌和卵巢癌。

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