肺癌药物耐药性的起源被发现
金泽大学的研究人员报告自然通讯AXL,一种属于酪氨酸激酶受体类的蛋白质,导致一些肺癌患者对奥西替尼产生内在耐药性。联合使用奥西替尼和AXL抑制剂可以限制药物的内在耐药。
为了治疗癌症,有时会使用基于酪氨酸激酶抑制剂分子的药物。其中一种酪氨酸激酶抑制剂叫做奥西替尼,已被用于治疗egfr突变的肺癌,并具有一定的疗效。(表皮生长因子受体是指表皮生长因子受体这种蛋白质在细胞外环境向细胞发出信号方面起着重要作用。)然而,一些患者对奥西替尼存在固有的耐药性和不充分的反应。金泽大学的Seiji Yano和他的同事现在发现,AXL导致了对奥西替尼的耐药性,并出现了对奥西替尼的耐药性细胞。
研究人员首先表明,在体外,奥西替尼激活了egfr突变的肺癌细胞中的AXL。然后他们证明了AXL与易感性之间的负相关酪氨酸激酶抑制剂;AXL表达与对奥西替尼治疗的不良反应和早期肿瘤复发相关。
Yano和他的同事检查了耐药细胞(对药物的敏感性明显降低的细胞)是否显示出更高水平的AXL。事实上,与亲本细胞相比,耐受性细胞显示出更高的AXL表达。应用一种叫做NPS1034的AXL抑制剂导致耐药细胞的存活率下降。
科学家们随后在小鼠模型中研究了AXL抑制剂联合奥西替尼的效果。仅用NPS1034治疗对肿瘤没有效果。仅用奥西替尼治疗最初导致肿瘤消退,但在7周内观察到肿瘤再生。同时使用NSP1034和奥西替尼治疗导致肿瘤在一周内消退,肿瘤的大小稳定了10周。没有的不利影响比如在治疗过程中观察到的体重下降。
矢野和他的同事们的发现提供了重要的见解分子机制引起egfr突变的肺癌细胞对奥西替尼的耐受,特别是axl的作用和抑制其活性的作用。科学家们写道:“这些结果表明,在初始阶段使用奥西替尼和AXL抑制剂联合治疗,可能会防止发生对奥西替尼的内在耐药性和egft突变细胞的耐药性。肺癌overexpressing妳。”
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