科学家发现神经活性类固醇如何抑制免疫系统和大脑中的炎症信号

科学家们第一次发现，大脑和血液中天然存在的神经活性类固醇是如何抑制一种被称为toll样受体(TLR4)的特定蛋白质的活动的，这种蛋白质在包括大脑在内的许多器官的炎症中发挥作用。

北卡罗来纳大学医学院和马里兰大学的合作，发表在《自然》杂志上科学报告，显示了神经类固醇异孕烯醇酮如何阻止对基因调控重要的促炎蛋白的激活，以及已知参与许多不同炎症条件的细胞因子的产生。炎症细胞信号在大脑在许多神经精神疾病中，包括酒精使用障碍、抑郁症和创伤后应激障碍。它也见于败血症、癫痫、多发性硬化症和阿尔茨海默病。

北卡罗来纳大学医学院精神病学和药理学杰出教授、资深作者A. Leslie Morrow博士说:“治疗涉及炎症的脑部疾病非常困难，但异烯醇酮抑制巨噬细胞和大脑中的TLR4信号激活，为我们开发出更好的治疗方法来帮助数百万患有这些疾病的人提供了希望。”

神经活性类固醇是大脑和身体其他部位天然存在的类固醇，具有许多对生命和健康至关重要的功能。这些类固醇随着年龄的增长而下降，并且在许多神经精神疾病中缺乏，如抑郁症。莫罗和她的同事提出，在TLR4信号导致疾病的情况下，用这些化合物进行治疗可能会防止TLR4信号不受控制。

最近的研究表明，神经甾体化合物孕烯醇酮和异孕烯醇酮对抑郁症、精神分裂症和创伤后应激障碍有治疗作用。但直到现在，科学家们还不明白这是怎么回事。北卡罗来纳大学马里兰分校的研究表明，抑制炎症信号可能有助于这些作用，而抑制TLR4信号可能是这些情况的新靶点。

莫罗和同事们与马里兰大学的Laure Aurelian博士合作，发现异孕烯醇酮抑制巨噬细胞中的TLR4激活，巨噬细胞存在于白细胞和部分免疫系统中，包括在大脑中。特别是，研究人员发现异孕烯醇酮可以阻止TLR4与MD2蛋白结合，后者共同作用产生转录因子，调节细胞和组织中负责炎症反应的基因。异孕烯醇酮还抑制趋化因子和细胞因子，如NFkB、HMGB1、MCP-1和TNF-a，所有这些都是免疫系统的一部分，参与许多不同的炎症性疾病。

Morrow和同事们发现孕烯醇酮还抑制巨噬细胞中的TLR4信号。“孕烯醇酮对大脑的影响不那么明显，”莫罗说。“但抑制外周炎症也能保护大脑，因为全身炎症会间接影响全身器官。”

现在，科学家们已经确定了这种抑制机制，可以抑制导致大脑炎症的炎症信号，研究人员可以创造新的化合物来填补神经类固醇的这一特殊作用，而不会产生不必要的副作用。此外，研究人员现在可以计划临床研究，以确定不同药物的最佳剂量、配方和给药方式条件．

David Rubinow医学博士，北卡罗来纳大学教堂山分校精神病学系主任，他没有参与这项研究，他说:“这个合作和转化研究的伟大例子提供了生理学见解，为许多患有所谓神经炎症特征的脑部疾病的人提供了新的、更有效的主要和辅助治疗的巨大潜力。”