2019年2月19日

微小的蠕虫模仿了阿尔茨海默症的关键遗传风险

阿拉巴马大学的研究人员已经证明，一种微小的蠕虫可以复制阿尔茨海默病的遗传原因，扩大了该疾病的临床前模型的广度。

大学杰出研究教授Guy Caldwell博士说:“这是令人兴奋的，因为它验证了这样一个想法，即我们可以使用这个简单的系统作为一种更快速地梳理可能导致阿尔茨海默症的因素的方法。”

考德威尔是发表在该杂志上的一篇论文的合著者疾病模型和机制．这项工作得到了霍华德休斯医学研究所合作创新奖的支持。

该研究的第一作者是前亚利桑那大学博士生Edward Griffin博士，现在是阿拉巴马大学伯明翰分校神经学系的博士后研究员。

其他合著者包括亚利桑那大学生物科学教授Kim Caldwell博士和亚利桑那大学实验室经理和研究助理Laura Berkowitz博士。另外四名UA学生也是合著者，包括密苏里州圣路易斯的研究生Samuel Scopel;路易斯安那州拉斐特的开曼·斯蒂芬(Cayman Stephen);还有来自伊利诺伊州庞蒂亚克(Pontiac)的本科生Adam holzhaer;俄亥俄州克利夫兰的玛德琳·瓦吉(Madeline Vaji);以及马里兰州中城的瑞安·塔基。

考德威尔夫妇和他们的学生们使用一种叫做秀丽隐杆线虫的小蛔虫来研究人类疾病，这种线虫的基因与人类大约有一半相同。它的基本特征允许对一系列神经系统疾病进行廉价和快速的检测，因为研究人员可以在这种蠕虫中诱导出类似的效果。从细胞到动物模型，最终到人类，它们可能是评估疗法的重要一步。

这种蠕虫已经被用于研究阿尔茨海默症的各个方面疾病但现在，UA的研究人员能够证明，人性化的蠕虫可以模仿人类的情况遗传变异一种叫做载脂蛋白E的蛋白质，简称ApoE。

盖伊·考德威尔(Guy Caldwell)博士说:“这些蠕虫概括了在人类身上看到的阿尔茨海默症风险的临床趋势，它们具有这些遗传差异，因此新的动物模型为未来的机制分析和药物发现打开了大门。”

阿尔茨海默症的确切病因尚不清楚，但这种疾病对大脑的影响包括，随着神经细胞及其突触的丢失，大脑细胞之间的交流减少，导致随着疾病的发展，部分大脑萎缩。一个人会从短期记忆丧失到痴呆，最终丧失身体功能。

尽管早发性阿尔茨海默症也会发生，但全世界有近3000万人患有阿尔茨海默症，通常发生在65岁以上的人身上。

这种疾病的一个特征是，淀粉样蛋白β在大脑中大量聚集时，会折叠和缠绕成斑块，导致神经元连接的丧失。近70%的老年阿尔茨海默症患者都有这种症状。

虽然淀粉样蛋白斑块的原因尚不清楚，但APOE基因的变异是一个很强的遗传风险。事实上，超过40%的患者都有APOEε4的变异。如果有两个APOEε4基因是从父母那里遗传来的，那么一个人得阿尔茨海默症的风险就会增加15倍，尽管不得阿尔茨海默症的几率仍然大于确诊的几率。在通常用于祖先发现的商业基因测试中可以检测到APOEε4的存在。

在撰写这篇论文的研究过程中，Griffin和他的团队在蠕虫中使用人类β淀粉样蛋白诱导神经退行性变，并用APOE - APOEε2的三种变体对其进行测试，APOE - ε2被认为可以提供预防阿尔茨海默氏症的措施;APOEε3，一种看似中性的疾病遗传变异;和APOEε4。

“我们采用了一个含有β淀粉样蛋白的蠕虫模型，我们之前发现，该模型已经可以用来识别与阿尔茨海默症相关的基因和候选药物，正如2011年在《美国医学杂志》的一篇文章中报道的那样科学现在又加上了这些导致这种疾病的主要遗传风险因素，”考德威尔说。

亚利桑那大学的研究人员发现，这种蠕虫体内的载脂蛋白e组成确实会影响神经退行性变。在蠕虫中，APOEε4没有增加神经退行性变，但对它的保护失去了。值得注意的是，携带APOEε2的蠕虫的神经元受到了保护，就像在人类中观察到的那样。有APOE变异的蠕虫，但没有β淀粉样蛋白是很好。