伟哥是如何在一个主生长调节剂治疗心脏病
当正常细胞生长、分裂或在身体做任何工作,他们在应对大量的内部传感器,测量营养和能源供应,和环境因素对通知在细胞外发生了什么。mTOR蛋白质从这些信号接收信息,然后将细胞采取行动。现在,数据从细胞和老鼠,约翰霍普金斯大学的医学研究人员说,他们发现了一种长期内置的分子开关,表现得更像一个car-brake-slowing mTOR的行动在这个特殊的研究可以防止劳累心脏扩大。
研究人员报告他们的发现在1月30日自然,说他们的发现有可能影响治疗不仅操纵分子开关心疾病,在当前的焦点也对于糖尿病、肾脏和肺疾病,癌症和自身免疫性疾病。
mTOR的蛋白质,这代表机械的雷帕霉素的目标,长期以来一直是科学家们的焦点,因为它是如此的重要正常细胞也在许多疾病中扮演主要角色。这与其他蛋白质结合形成一个复杂的,主要是被称为mTORC1。活动mTORC1太多是对心脏不利,导致伤害和疾病,并认为控制mTORC1可以有效地治疗心脏病。劳累的心有太多积极mTORC1扩大异常类似于身体肌肉健硕的举重后。
mtor的名字来源于免疫抑制药物雷帕霉素,首先从复活节岛土壤中提取细菌在1970年代早期,后来证明块mTORC1冷。规定防止器官移植排斥反应,药物和治疗一些罕见的癌症和遗传性疾病。
但完全关闭mTORC1有它本身的缺点,很多事情在正常细胞前景,限制使用蛋白质受体阻滞剂作为更广泛的疾病治疗,研究人员说。
“一些药物的问题,我们必须操纵mTORC1从本质上说,他们是关闭它,也关闭了其在细胞的正常功能,“高级研究报告作者大卫·卡斯说,医学博士,亚伯拉罕和维吉尼亚州韦斯心脏病学教授,教授,医学、药理学和生物医学工程在约翰·霍普金斯大学医学院的。说,“这意味着如果你用它来,治疗肿瘤,抑制免疫系统,并可能导致糖尿病、肾脏和其他器官损伤通过阻断mTORC1其他细胞。”
Kass说研究人员花了数十年寻找一个简单的开关调整mTORC1 activity-up和down-rather比使其完全打开或关闭,他现在已经完成了从一个发现与另一个蛋白质的兴趣他们研究了它在心脏疾病中的作用。
卡斯的实验室工作,作者和马克Ranek博士后,博士,研究其他蛋白质被称为蛋白激酶G,保护心脏组织的损伤和疾病。他得出了一个惊人的发现,将蛋白激酶G mTORC1阻塞,然后发现它是如何发生的。答案在于mTORC1叫薯球蛋白的关键调节器(由研究人员称为TCS2),它就像一个“天线”生化信号触发或阻止细胞生长,和调节新陈代谢。像许多其他蛋白质改变薯球蛋白,Ranek发现蛋白激酶G改变薯球蛋白通过添加磷酸盐,但在未知区域,提供追求brake-like效应。蛋白激酶G也是药物的目标像万艾可(俗称伟哥)。
”而不是关闭mTORC1,看起来更像一辆车刹车,这是有效的只有汽车(mTORC1)和主动,“Ranek说。
使用基因工程工具在心脏肌肉和结缔组织细胞,团队变异人类薯球蛋白蛋白在特定的地方改变了蛋白激酶g细胞的改变行为两种方式:一种突变”出现“薯球蛋白的影响所有其他本质上是“拒绝”的时间的影响。
在细胞与马铃薯球蛋白“拒绝”,并没有什么改变的细胞在休息的时候。但是,当研究人员把细胞激素,鼓励他们成长,mTORC1 super-activated,细胞增大超过细胞与正常薯球蛋白。
当研究人员观察了马铃薯球蛋白的细胞“出现”,他们认为没有变化的细胞在同一激素补充道。
卡斯说,研究小组得出结论,使马铃薯球蛋白“拒绝”就像提升化学脚制动踏板,触发mTORC1叫,而在细胞与马铃薯球蛋白“打开”,刹车被困难,尽管刺激激素和mTORC1仍然无所作为。
测试新的马铃薯球蛋白的影响生活的突变小鼠,该团队使用同一个基因编辑技术引入相同类型的马铃薯球蛋白突变蛋白在所有细胞在活老鼠。然后研究人员研究了老鼠的心与马铃薯球蛋白的变异版本相比,小鼠与正常的马铃薯球蛋白。
老鼠马铃薯球蛋白“拒绝”显得很正常,他们的心是一样的小鼠与正常薯球蛋白。然而,当研究人员增加了血压心已经对工作,突变小鼠的心变得更大的平均的两倍重,超过一半的老鼠在未来几周死于心力衰竭。研究人员说,保持马铃薯球蛋白“关闭”导致hyper-activation mTORC1它们显示造成致命的伤害。
接下来,研究人员观察了心在老鼠马铃薯球蛋白“出现”。心从这些老鼠也看起来健康,但当他们强调使用相同的条件,血压升高,他们保持健康。心中仍正常大小和老鼠一直活着。
老鼠,像人类一样有一双每个染色体的每一个细胞。卡斯和团队推断,如果两份薯球蛋白基因突变导致正常的心“出现”,如果只有一个复制的基因突变?在接下来的实验中,研究人员观察了将会发生什么如果老鼠只有一个复制的基因突变,使马铃薯球蛋白的行为好像总是有磷酸盐。在这些实验中心中保持正常的规模和有很好的功能尽管血压高的压力,只显示一个突变足以保护心脏。另一方面,他们还发现,只有一个副本的突变,“拒绝”马铃薯球蛋白都花了大心和过早死亡发生压力的压力。
“我们被强有力的效果如何,只有一个副本的基因突变是需要得到完整的保护作用,”Ranek说。“新方法的好处是控制mTORC1通过改变薯球蛋白并没有阻止其正常的角色,但可能抑制mTORC1从打开太高的水平。”
“好像你开车在油门踏板,另一只脚刹车,”卡斯说。“我们发现mTORC1上的制动控制引擎。推动更慢,但不能完全阻止它,并提升汽车的速度,”卡斯补充道。“底线是,通过变异薯球蛋白模拟蛋白激酶G的影响,我们减缓了引擎,变异蛋白激酶G是无效的,我们调。但是没有改变任何东西,除非mTORC1刺激,才发现脚刹车还是释放它。”
作者警告说,他们的发现的任何临床应用到心脏可能不会得到马铃薯球蛋白基因工程的他们在实验室里进行。
“这将需要某种类型的基因治疗,这意味着将基因植入病毒,然后转移到心脏,”卡斯说。“然而,马铃薯球蛋白基因太大了,适合病毒目前我们对这份工作。”
但是药物激活蛋白质激酶G,如硝化甘油和西地那非,目前用于放松患者的冠状动脉心脏病、肺动脉高压和勃起功能障碍,他们已经在积极探讨充血性心力衰竭。这项新研究表明他们可能特别有用在心脏病mTORC1太活跃了。
“这是一个重要的发现,因为它揭示了一个新策略,可以用于未来的潜在治疗努力保护心脏损害压力如高血压,”说Bishow Adhikari,博士研究项目官员和科学家与美国国家心脏,肺和血液研究所,美国国立卫生研究院的一部分,资助了这项研究。
然而,还有其他条件改变薯球蛋白基因可能更容易完成。特别是,他说,因为mTORC1发挥了至关重要的作用在免疫细胞的激活和记忆,这些细胞正在转基因对癌症治疗,发现了新的控制刹车可能最终提高癌症免疫疗法治疗的有效性。
因为承诺,一些作者已经成立了一个公司追求进一步发展免疫系统控制器。
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