研究人员确定难以捉摸的先天免疫蛋白的结构

UT西南大学的研究人员使用低温电子显微镜(cryo-EM)来确定迄今为止最小的膜蛋白的近原子结构。他们的工作可能导致更好的癌症免疫疗法和狼疮等自身免疫性疾病的治疗。

Cryo-EM-技术在结构生物学中进行的“解决革命”的技术 - 使用巨大的显微镜通过薄，闪蒸的样品射击窄的电子流。刺痛（干扰素基因的刺激器）蛋白质研究人员说，在德克萨斯大学西南大学的24/7低温电子显微镜设施中进行的研究，其大小大约是第二小的膜蛋白的一半。

UT Southwestern's博士Zhijian“James”Chen是今天在线发布的三项研究的通讯作者自然这描述了这项工作。两项研究揭示了第一个完整的结构附着在途径中的不同分子上的难以捉摸的刺痛蛋白质。刺痛是先天免疫的重要途径的关键成员 - 身体对感染的第一道防线。第三项研究深入了解CGAS-Sting Pathway的原始功能，并强调了理解其的重要性蛋白质结构。

“接近原子分辨率的全长STING蛋白结构对于理解先天免疫非常重要。这对于开发用于癌症免疫治疗的激活STING的药物或用于治疗狼疮和关节炎等自身免疫性疾病的抑制蛋白的药物也很重要，”陈博士说。

陈博士最近获得了2019年生命科学突破奖，奖金300万美元，这是世界上最具声望的生物医学奖项之一，因为他发现了cGAS酶。这种DNA传感器在STING蛋白起关键作用的通路上启动人体对感染和癌症的免疫防御。cGAS酶在细胞内部巡逻，遇到外来DNA时触发免疫反应。当它在细胞中不应该存在遗传物质的区域发现自身dna时，也会触发自身免疫。cGAS产生一种叫做cGAMP(环状GMP-AMP)的小分子，它与STING结合并引发免疫反应。

陈博士说:“cGAS-cGAMP-STING通路导致哺乳动物对DNA入侵作出反应时产生干扰素。”干扰素——信号蛋白——告诉细胞增强对外来入侵者的防御。

两个结构研究之一报告了与TBK1（罐结合激酶1）的复合物中刺痛的第一结构，该分子激活它并导致产生特定干扰素和其他信号分子。使用人和鸡刺蛋白的实验，也揭示了刺的尾端，在先前的结构中是看不见的。

那条纹在海葵缺乏陈奕迅，陈议员的第三篇论文。海葵是一群无脊椎动物（缺乏骨干的生物）的一部分，以前在第一个人类所做的数十亿年之前存在数亿年。该研究发现，海葵中的刺痛可以激活一个免疫反应通过自噬。经常被称为细胞内政，自噬清除了不需要的分子 - 在这种情况下，通过将它们分解用于回收来在细胞内进行病原体。人类具有C-气体刺痛的免疫途径以及C-气体刺痛 - 干扰素途径海葵缺少。

这一发现促使陈博士提出，就像蝎子一样，“STING在尾巴上”。更严重的是，他说这项研究表明自噬是免疫的一种原始途径，比在人类中发现的干扰素途径发展得更早。

“刺痛是迄今为止使用Cryo-em解决近似原子分辨率的最小膜蛋白，”两股唱结构论文的共同对应作者萧晨白博士说。“因此，这种成就代表了Cryo-EM结构测定史上的另一个里程碑，并表明Cryo-EM已成为研究小型膜嵌入式生物大分子的强大工具。”Bai博士是一位生物物理学和细胞生物学助理教授，弗吉尼亚州穆奇森林学者在医学研究中。ob欧宝直播nba

第三位通讯作者，药理学与生物物理学副教授张学武博士指出了低温电子显微镜的一些好处。

“长期优选的技术结构生物学- x射线晶体学-要求分子结晶，以确定其结构。众所周知，膜蛋白很难结晶，”弗吉尼亚·默奇森·林thicum医学研究学者张博士解释说。ob欧宝直播nba“即使当它们确实结晶时，它们经常衍射x射线束，使其很难从衍射数据中得出高分辨率的结构。这些新的研究证明了低温电子显微镜在消除晶体生长方面的特殊优势。低温电子显微镜的另一个优点是，它可以从一个样本中捕获多种构象或动态结构，这使我们能够生成‘电影’来了解大分子是如何作用的，”他说。

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