神秘小说和梦激发了对心脏缺陷的关键科学认识

2014年12月14日,经过许多个月的没有得到预期的结果,生物化学家吉姆Spudich上了床,读的一本小说,睡着了,做了一个梦,会改变他的整个领域的重点在思考是什么原因导致一个普遍的,往往也是致命的心脏缺陷。

吉姆·斯普迪奇(Jim Spudich)不是那种会在两天内一口气读完一本书，然后马上搬到床头柜上看下一本书的狂热读者。他只是在晚上看书让自己入睡，因为他不想让大脑去想工作。大多数时候都是这样。

“创造性的研究不是工作 - 这是一个全职，几乎儿童的痴迷于所有孩子所拥有的好奇心，”生物化学教授施教授。“我认为自己是一个从未长大的孩子。”

甚至科学家甚至不得不睡觉。77岁的Spudich通常会让他的公平份额接近八小时。但是，当他需要一些帮助蜿蜒下来时，一个好的谋杀魔术将会这样做，特别是如果它在美国西南部设定，他花了几年作为一个孩子，谁的台面他曾在一架小型飞机的驾驶员座位上飞过许多次。(他是有执照的飞行员。)

飞行是斯普迪奇的终极逃脱，道格拉斯·m·和诺拉·利什曼心血管疾病教授。他说:“我可以每隔几周花一个小时出去一次，爬上云层，看到下面的一切都消失了。”特别是，他的鸟瞰图偏好台地，就像你锯掉山顶看到的那样。

2014年12月的一个晚上，与斯普迪奇结婚54年的妻子安娜(Anna)非常了解他的品味，悄悄给他读了一些睡前读物，一本谋杀悬疑小说。斯普迪奇在入睡前写了几章，却在黑暗中醒来，心中萌发了一种幻象，这将解开他冥思苦想了一年多的一个谜题。

“我们的科学家们梦想着我们的研究并不是那么异常，”Spudich说。“这梦想是什么不同的，它改变了我们工作的整个过程。”

垂死的年轻人

5岁时，斯普迪奇随家人从伊利诺斯州搬到了凤凰城，因为他的姐姐得了严重的心脏病，她的医生警告说她再也熬不过一个寒冷的冬天了。在亚利桑那州温暖干燥的气候下，她又活了5年多才死于心脏病。

心脏跳动是因为它是由肌肉细胞组成的，肌肉细胞有节奏地同步收缩，然后放松，将血液输送到整个血管系统。自1969年以来，斯普迪奇一直致力于研究两种蛋白质，它们能使所有的肌肉收缩成为可能。他的兴趣使他专注于一种叫做肥厚性心肌病的特殊疾病。

“赫姆，正如我们经常称之为，首先被公认为25年前仅被公认为基于遗传学的疾病，”Spudich说。“这是由年轻运动员在突然死亡中突然死亡的突然死亡现象的阐述，当没有人甚至知道他们有任何问题。”

HCM的典型临床症状是心脏高收缩。斯普迪奇说:“这就好像你出去跑了很短的一段路。”“问题是，你每天24小时都在这样做，每天都在这样做。”

作为反应，心肌变厚并最终变硬，阻塞了流经该器官的血液流动。这种进展可能以突然死亡告终。

每500人中有一个受HCM的影响。“患者的数量保持越来越大，”Spudich说。“我们曾经不知道有多少人，因为人们没有检查。”但发现，发现HCM可以 - 并且通常会产生基因突变在美国，密集的基因筛选已经发现了数百种不同的突变，大多发生在肌肉收缩机制的少量蛋白质中，这可能导致疾病。

一个困扰Spudich多年的谜题是:“我们通常认为突变会导致蛋白质不能像未突变的蛋白质那样工作;他们正在破坏一个美丽的进化设计，”他说。“但HCM突变的作用正好相反。它们以某种方式使蛋白质更好地工作。’”结果就是心跳太强了。

这些突变中的超过三分之一发生在基因编码中，用于蛋白质，这些蛋白质涉及我们所做的每一个举动和心脏的每一个节拍。Spudich知道那些叫做肌球蛋白的蛋白质的一件事或两者。他在2012年赢得了令人垂涎的Lasker奖，主要是发明了研究个体肌球蛋白分子的新颖方法及其与另一个名为Actin的另一种蛋白质的相互作用。

在体内每个细胞中产生的40个左右形式的肌蛋白，Spudich对心肌肌蛋白的最关注值得注意，由心脏产生和使用的版本肌细胞。事实上，SPUDICH的八个人实验室是世界上少数人以严肃的方式对人体心脏肌球蛋白的少数人之一。“所以，在我们穿过终点线之前，我有义务继续工作。”

目前的HCM疗法还有很多有待改进的地方。医生依赖传统的心脏药物，例如，减慢心跳。最终的治疗方法随后出现:开胸手术切除多余的心肌。“你只能这样做一次，”斯普迪奇说。

寻找线索

自20世纪60年代以来，肌凝蛋白分子的一般结构就像一个双头怪物:两个巨大的球状“头”从柄状的尾巴中伸出来。人们很早就知道肌凝蛋白有时会将头折叠起来，紧贴着尾巴，这让人联想到将头藏在翅膀下睡觉的火烈鸟。

“但是，这对HCM的相关性基本上是未知的，”Spudich说。

要了解为什么重要的是，它有助于了解健康的肌肉合同。Spudich在精确分子细节解释这方面发挥了重要作用。

心肌细胞含有一百个重复的结构亚基，称为SARCOMERES，一个接一个地排列在一系列中。萨马雷由富含肌素的“厚厚的细丝”组成，与actin制成的平行“薄丝”交替。

仔细检查显示，从肌球蛋白分子的尾部的底部一半针织着每个厚的灯丝。响应于心脏脉冲穿过心脏，从厚厚的灯丝中突出的肌球蛋白头在最近的肌动蛋白灯丝上突出，然后像在绳索上拉扯的水手一样拖着它，将萨拉米墙更靠近并使肌肉纤维合同拉动并制作肌肉纤维合同，再次放松之前。

这是一个心跳。如果那些肌球蛋白水手在那些肌动蛋白绳索上拖延太辛苦？这是杂交的超法，HCM的标志。

但为什么这会发生？

在所有已知的hcm诱导突变中，约有35%到40%是在心肌肌凝蛋白中，这使得心肌肌凝蛋白成为了一个明显的候选者。但斯普迪奇说，直到大约12年前，还没有人能够研究心肌肌凝蛋白突变的影响，因为当时还不存在能够产生大量心肌凝蛋白突变的生物技术。

后来，他在科罗拉多大学(University of Colorado)的一位经常与他合作的同事想出了一个办法。Spudich放弃了他已经做过的所有事情，开始系统地描述hcm诱导的突变对心肌肌凝蛋白分子功能的影响，并问道:为什么这么多不同的突变都会导致肌凝蛋白高收缩?

这些突变大多数是在分子的头部出现的。另一大批在它尾巴的顶部。斯普迪奇假设，这些突变以某种方式使每个心肌球蛋白分子比正常情况下运动得更快或更有力。

“但在我们所研究的许多突变中，分子速度也不是突变诱导的超级差异的核算，”他说。“我们错过了一些东西。”

梦想

2014年12月14日，在好几个月都没有得到预期的结果之后，斯普迪奇深夜躺在床上醒着，想知道他忽略了什么线索。

“只需一个晚上，停止思考你的工作，”安娜告诉他。她给了他一本书，她确信他会喜欢：由路易L'Amour的闹鬼的梅萨。这本书的情节在西南梅萨的环境中展开，类似于许多Spudich在西南航空公司的空中苏姆斯期间从上面迈出了。

他从一个生动的梦中点点了一下大约20页，醒来的时间，其中MESA的形象变成肌球蛋白分子。

这是5:30 A.M.Spudich从床上跳出了他的电脑，他的电脑跳出了床上，他的头上是一个新的假设。

蛋白质分子出生为称为化学构件块的线性序列氨基酸，但是一维的不持续很长时间。几乎一旦每个分子在细胞中产生，它就会折叠成一个特征的三维形状，它将保留其余工作寿命。

有了分子建模软件，包括Spudich在内的研究人员可以在屏幕上任意三维空间中快速旋转感兴趣的分子。从正确的角度看，肌凝蛋白头部表面的一部分是广阔的，就像刚刚唤醒熟睡的科学家的梦的台地一样平坦。

Spudich说，那些研究肌凝蛋白的人从1993年开始就知道这种mesalike表面。但直到现在，还没有人对它的重要性给予过多的思考。

蛋白质分子的每种氨基酸序列由编码特定蛋白质的基因指定。有20种不同的氨基酸品种可供选择，每个氨基酸品种都具有自己的独特生化QUIRK：例如，阴性与正中立电荷相比。

一种典型类型的突变导致替代一个氨基酸另一种氨基酸。

Spudich的团队之前已经建立了计算机模型，在心肌肌凝蛋白的线性序列上标记出了导致HCM的突变氨基酸。这些突变的位置似乎在分子中随机分布。

但是在正确折叠的分子上，就像Spudich现在所做的那样，可以看到很多这样的突变落在肌凝蛋白头部的mesalike表面的某个地方。当分子处于“睡眠”状态时，许多其他的分子沿着头部靠在尾巴上的部分倒下。

全体船员就位

Spudich的团队一直在研究大约15种最常见的hcm诱发的心肌肌凝蛋白突变。他们知道，大多数突变都能改变或消除未突变分子中的氨基酸应有的电荷。

现在它击中了他：对立面吸引。它们上有很多积极费用的表面被吸引到曲面上，在它们上有很多负面费用。减少这种费用反对派的任何突变都可能导致肌球蛋白头的支出更少的时间抑制其尾巴，更多的时间在其附近的肌动蛋白灯丝上抢劫。这些突变不改变肌素分子的强度或速度;他们只是让更多的头可供拖拽。

这是什么spudich和其他人忽略了这一点：大多数时候，厚厚的灯丝中的许多肌肌头都在健康的心肌中。厚厚的纤维通常举办一支巨大的储备军队，占地面积肌肉头，这是一件好事;在需要时，可以通过正常的生理反应招募这些杂散头。但即使他们不需要，HCM突变也有效地推回工作。

Sarcomere的收缩力量施用，与在任何给定时刻的肌动蛋白丝的肌球蛋白头的数量成正比。通常，心肌肌苷分子的次称性表面在配位与“尾”部分的一部分协调的接近时花费大部分时间，使头部螯合，因此不能抓住肌动蛋白丝。

斯普迪奇在电脑屏幕上看着折叠的心肌肌凝蛋白分子，他意识到，通过削弱肌凝蛋白分子头部和尾部之间的整体吸引力，hcm诱导的突变释放了肌凝蛋白头部，使其能够抓住邻近的肌动蛋白丝，增加肌凝蛋白头的数量在任何时候都能发挥作用。因此，心脏收缩过度。不完全是证据，但一个有光明前景的假设。

斯普迪奇的研究小组发现，这些可疑位点上的突变确实改变了心肌肌凝蛋白的姿势，并使更多的头部发挥作用。2018年，斯普迪奇在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences)上与人合著的一篇论文指出，一种名为mavacamten的药物目前处于第三阶段临床试验对于HCM，可能成功逆转由HCM诱导的大量突变引起的高收缩性肌球蛋白台面。

所有早期的Mavacamten试验中的所有患者都显示出显着的改善。这些试验由南旧金山的生物技术公司Myokardia Inc.赞助，该公司于1998年成立，以加速他的发现转化为可用于治疗HCM的临床实践的药物。Mavacamten是这种发现努力的果实。

“药物正在推动可用的头部进入不可用的状态 - 与我认为大多数这些突变在做的相反情况下，”Spudich说。

原则上，这种方法可能适用于大多数引起hcm的疾病突变。

至于闹鬼的台面，斯普迪奇最终完成了它，他说，他很喜欢它。但是，让他印象深刻的是那个平顶山的形象和它的预言能力，就像那天晚上在他的梦中显现的那样。

如果Spudich的妻子没有给他那天晚上读书的话怎么办？“我认为别人会偶然发现同样的想法，”他说。“梦想只是跳跃 - 开始它，加速进步多年。”

为此，所有冰雹Morpheus。“睡眠是惊人的，”Spudich说。“你一直在思考和思考和思考这么长时间的事情。然后突然梦想为你解决了这个难题。”

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