慢性骨髓性白血病中如何维持“睡眠细胞”癌症干细胞

大多数慢性骨髓性白血病患者可以用酪氨酸激酶抑制剂治疗。这些药物是非常有效的，并导致深度缓解和延长生存。然而静止的白血病干细胞在这些患者中持续存在，因此他们必须继续抑制剂治疗来维持缓解。

这些“睡眠细胞”，静止的白血病干细胞在骨髓的微环境中维持。骨髓龛是一种特殊的解剖位置，已知它能维持正常的造血干细胞，即所有血细胞的前体。然而，白血病干细胞的维持在慢性粒细胞性白血病了解甚少。

发表在细胞干细胞, Ravi Bhatia, M.D., and colleagues at the University of Alabama at Birmingham, University of Zurich and Osaka University describe how niche-specific expression of a particular chemokine by a particular type of bone marrow cell controls quiescence of these treatment-resistant leukemic stem cells. The chemokine is CXCL12, and the particular bone marrow cells expressing it are mesenchymal stromal cells. Mesenchymal stromal cells are already known to help support normal stem cells.

“在接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，休眠的原始白血病干细胞的持续存在是慢性粒细胞性白血病治愈的主要障碍，”Bhatia说。“这项工作确定了特定的间充质基质细胞生态位细胞，负责维持白血病干细胞在静止和耐治疗状态，并表明靶向这些生态位相互作用可以激活白血病干细胞，使它们对治疗敏感，并增强它们的消除。”

在UAB, Bhatia是医学教授，血液学和肿瘤学部门主任，以及UAB奥尼尔综合癌症中心副主任。

CXCL12在骨髓龛中表达，并控制造血干细胞的维持。已知骨髓中有四种细胞可以大量产生CXCL12。在小鼠实验中，Bhatia和同事能够在每种细胞类型中产生CXCL12基因的靶向缺失，然后研究每种缺失如何影响白血病干细胞调控。

他们发现，从间充质基质细胞中删除CXCL12，而不是从其他三种表达CXCL12的骨髓微环境细胞中删除CXCL12，会促进白血病的发展，降低小鼠的存活率。这些结果与增加的细胞周期和慢性骨髓性白血病干细胞的扩张有关。然而，循环白血病干细胞对酪氨酸激酶治疗变得敏感，导致它们的消除增加。

骨髓成像研究显示基质细胞重组后与白血病干细胞在骨髓的离散区域共定位。CXCL12缺失时，这些共定位的间充质间质细胞和白血病干细胞的区域丢失，进一步支持CXCL12表达在维持白血病干细胞龛中的重要性。

“因此，这些结果表明，cxcl12表达的间充质基质细胞作为特定的调节利基，维持静止的，治疗耐药性白血病干细胞骨骨髓,”巴蒂亚说。

与间充质间质细胞相比，CXCL12在内皮细胞中的表达缺失骨髓微环境降低了慢性骨髓性白血病干细胞的数量，延长了小鼠的存活率。这表明表达cxcl12的内皮细胞龛有助于维持白血病干细胞。

因此，表达CXCL12的间充质基质细胞和内皮细胞对白血病干细胞具有明显不同的调节作用细胞。

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