深入了解:lipid-binding口袋是新的癌症治疗的目标

正常细胞有一个复杂的系统调节细胞分裂的制衡。在癌症中,平衡是支持细胞增殖。这种不平衡来自增加癌基因蛋白的水平或活动(促进细胞生长的蛋白质)或减少水平或肿瘤抑制活性(蛋白质限制细胞生长)。例如,在正常细胞,肿瘤抑制蛋白磷酸酶2 (PP2A)控制细胞生长、迁移和保持细胞永生化检查。某些癌症,如肺癌,有高水平的肿瘤蛋白与笨拙的绰号苏(var) 3 - 9, zeste增强剂,trithorax(设置)。设置绑定PP2A和抑制PP2A的正常功能,导致肿瘤生长的检查点的损失。

南卡罗来纳医科大学的研究人员(音乐)研究脂质信号在癌症生物学的背景下研究了分子的细节之间的关系设置和PP2A和鞘脂类神经酰胺,细胞膜的无处不在的组成部分和重要信号脂质,与调节其功能。他们的研究结果,2019年3月27日在线发表美国实验生物学学会联合会杂志,确定一个特定的角落的一组蛋白质的形状,它提供了一个舒适的适合神经酰胺,导致释放组来自PP2A和恢复PP2A growth-suppressive函数。

“这是我们第一次使用结构生物学技术了解脂质结合蛋白,“说Besim Ogretmen,博士,资深作者在这项研究中,目的就是癌症中心(HCC)研究员,项目领军人物肝癌发展的癌症疗法研究项目,和音乐的生物化学和分子生物学教授。

ceramide-SET界面的形状很难确定使用x射线晶体学,所以Ogretmen和他的团队工作与核磁共振(NMR)核心设施音乐来克服这个障碍。这项工作中识别出的关键氨基酸蛋白质集联系神经酰胺,导致lipid-binding口袋的识别。进一步的研究表明,一个FDA的批准免疫抑制药物fingolimod(一个鞘脂类的模拟,称为FTY720),也绑定这个lipid-binding口袋里。

这结构分析代表了一个关键的一步精密癌症治疗之路。

“使用NMR-guided研究,您可以了解如何实际目标一个癌蛋白,“Ogretmen说。“跟踪这些研究,还可以了解目标肿瘤蛋白会导致细胞的死亡。”

这使得Ogretmen与PP2A看看设置的交互。PP2A是一个复杂的酶,由三部分组成,每一个都有多个亚型。这意味着数以百计的不同的组合PP2A可以存在于相同的细胞。通常,它一直认为所有PP2A亚型采取同样的方式,或者他们是多余的。

有趣的是,这项研究表明PP2A甚至比此前认为的更加复杂。

“我们了解到,有一个特定的子类型PP2A针对性的癌蛋白,“Ogretmen说。“当我们从PP2A缓解这癌蛋白,通过神经酰胺或fingolimod,我们看到有一个特定的同种型PP2A激活。”

在癌症细胞,结合特定PP2A同种型和抑制PP2A的肿瘤抑制功能。结合fingolimod PP2A设置防止设置绑定,允许PP2A活性和杀死癌细胞。虽然有很多PP2A亚型,Ogretmen认为同种型,他的小组发现可能有选择地受集,然后可以调节其他PP2A亚型。

总之,这项研究提供了一个详细的了解分子和与他们的目标,和这些结构性细节为未来的药物开发提供一个平台。为此,Ogretmen和他的团队使用的是基于结构的建模和理性药物设计开发模拟fingolimod的抑制剂,可以绑定lipid-binding口袋。此外,他们已经开始屏幕fda批准的图书馆,已经现有的药物作用机制类似于fingolimod没有免疫抑制。这种方法的优点是,药物对人类使用已被证明是安全的,这将缩短临床使用的时间。这两种方法已经确定了几个领先候选人化合物和可能提供的抑制剂的发展恢复的基础细胞生长在检查点癌症细胞。

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