loxo - 195承诺对肿瘤获得性耐药代疗法
试验性抗癌治疗loxo - 195(现在被称为湾2731954),目标家庭的蛋白质称为载重汽车,是安全的,可以忍受,并显示出临床活动实体肿瘤患者存在NTRK基因融合和其他TRK-targeted疗法已成为抵抗,结果显示患者参加第一阶段临床试验和美国食品和药物管理局(FDA)扩展访问计划,提出了在2019年AACR年度会议,3月4月29日3。
“NTRK基因融合,导致活动加剧TRK蛋白质,发现在一个广泛的癌症类型,”大卫·海曼说,医学博士,首席的早期药物开发服务在纽约的纪念斯隆凯特林癌症中心。“虽然这些基因定义癌症非常罕见,约占0.5%的癌症病例诊断在美国,一个高的比例病人应对TRK抑制剂治疗,包括larotrectinib [Vitrakvi], 2018年11月由美国食品和药物管理局批准。
“不幸的是,大多数肿瘤最初反应最终成为对第一代TRK抑制剂如larotrectinib,”海曼。“这是经常因为肿瘤已获得的突变NTRK减少治疗的能力阻止TRK活动。”
海曼说,loxo - 195是下一代TRK抑制剂设计能够阻止TRK活动即使肿瘤获得性耐NTRK突变。
“我们的初步数据显示,loxo - 195可导致患者反应NTRK fusion-positive癌症治疗期间曾获得性耐NTRK突变之前TRK抑制剂,”海曼说。“这些数据表明,loxo - 195最终可能是一个有意义的治疗病人的癌症是对第一代TRK抑制剂。”
12月3日,2018年,有20个病人收到loxo通过第一阶段临床试验和11 - 195收到了第二代TRK-targeted治疗的患者通过FDA扩展访问单个病人的协议。所有的病人,包括7名儿童和24岁的成年人,以前治疗至少一个第一代TRK-targeted治疗。
截至2018年12月3日,29岁的患者可评价的反应。十个确诊的患者(34%)有一个完全或部分反应,1.1评估RECIST标准。
当研究人员分析了数据基于机制抵抗第一代TRK抑制剂,他们发现九的20例(45%)肿瘤的决心通过收购NTRK抗药性的基因突变有一个完整或部分的反应。所有的三个患者被TRK-independent决心已成为抗肿瘤机制应对loxo - 195。
“我们高兴地看到,响应数据符合我们预期基于我们的生物机制的理解阻力确定在这些患者中,”海曼说。“我们看到反应获得的突变导致了肿瘤的肿瘤患者维持依赖TRK的生长和存活,没有反应的病人肿瘤获得突变导致肿瘤成为TRK的独立。
“鉴于承诺我们早期的数据,我将鼓励患者在治疗后疾病进展与第一代TRK抑制剂寻找下一代TRK-inhibitor临床试验测试,”海曼说。
在第一阶段的临床试验,各种剂量的loxo - 195,从32毫克每天150毫克每日两次,进行了测试。观察到毒性符合预期的副作用TRK抑制,据海曼。最常见的不良事件,无论调查员归因,眩晕、共济失调、恶心/呕吐、贫血、肌痛、腹痛、疲劳、和淋巴细胞减少。儿童和成人剂量的选择正在进行。
据海曼说,这项研究的主要局限是迄今为止少数患者和一些患者治疗通过FDA扩展访问单个病人的协议,这意味着数据收集的完整性对于这些患者低于患者参加临床试验。
