研究人员发现了黑色素瘤对BRAF抑制剂的耐药性机制

黑色素瘤是最具侵略性的皮肤癌类型之一，但有针对性疗法的最近进步改善了许多患者的预后。不幸的是，对于一些患者而言，由于耐药性和肿瘤复发，这些阳性结果并不持久。Moffitt癌症中心研究人员发现了一种机制，黑素瘤细胞对靶向BRAF蛋白及其信号通路的常用药物抵抗力。他们的学习今天在线发表了期刊癌症研究。

在黑色素瘤中发现的最常见的基因突变之一是BRAF基因的改变。在大约50%的黑色素瘤中发现BRAF突变，导致肿瘤增加细胞增殖和生存。有几种药物可以靶向BRAF和与BRAF合作的下游基因MEK。这些药物显著改善了患者的预后;然而，许多患者最终会发展成这样耐药性。

莫菲特的研究人员进行了一系列实验室实验细胞系老鼠模型来确定黑素瘤是如何对这些常用药物产生抗药性的。他们发现,黑色素瘤细胞对BRAF抑制剂的耐抗性相似的响应机制，因为用应激诱导因子处理的细胞，例如UV辐射和低氧。在这些条件中的每一个期间，细胞增加了蛋白质组蛋白脱乙酰酶8（HDAC8）的表达。

HDACs是调节细胞内其他蛋白表达水平和活性的蛋白质。HDACs在癌症中经常被解除管制，一些针对HDACs的药物被批准用于治疗不同类型的癌症。研究人员发现，HDAC8刺激了AP-1转录因子的活性，从而增加了参与细胞运动和侵袭的基因的表达。

“我们的工作提供了第一种证据，即HDAC8活性在对多种多样的细胞压力的反应中增加，这反过来又引发了与Melanoma细胞生存率增加相关的转录程序，”凯兰姆Smalley，Ph.D.是董事唐纳德A.亚当斯黑色素瘤和皮肤癌卓越中心在Moffitt。

HDAC8与耐药性之间的联系表明，研究人员认为靶向HDACs的药物可能能够克服细胞抗性机制到BRAF抑制剂。研究人员进行了一系列小鼠实验，发现与HDAC和BRAF抑制剂的共同治疗比单独的任一剂更好地抑制黑色素瘤肿瘤生长。

研究人员希望他们的工作将导致临床研究，将检查HDAC抑制剂的潜力，以防止黑色素瘤耐药性的发展。Smalley说:“这些发现为开发更有选择性和更强效的HDAC8抑制剂提供了强有力的理论基础，以供未来评估，作为限制黑色素瘤表型转换和治疗逃逸的药物。”

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