神经科学家扭转了威廉姆斯综合症的一些行为症状

威廉姆斯综合征，一种罕见的神经发育障碍，影响了在美国出生的10,000名婴儿中的一系列症状，产生了一系列症状，包括认知障碍，心血管问题和极端友好或过度的益智。

在一项关于老鼠，麻省理工学院的神经科学家已经获得了新的洞察力，进入了这种不良性的分子机制。他们发现，与威廉姆斯综合征相关的其中一种基因的丧失导致脂肪层的稀疏，其绝缘神经元并有助于它们在大脑中进行电信号。

研究人员还表明，他们可以通过促进这种被称为髓磷脂的涂层的产生来逆转症状。这很重要，因为虽然威廉姆斯综合症很罕见，但其他很多神经发育障碍和神经病学条件已联系起来髓鞘缺乏，詹姆京冯，詹姆斯W。和Patricia Poitras教授神经科学教授和麻省理工学院麦戈尔恩大脑研究所的成员。

“重要性不仅适用于威廉姆斯综合症，”冯说，该研究的高级作者之一。“在其他神经发育障碍中，特别是在一些自闭症谱系障碍中，这可能是调查的新方向，而不仅仅是病理学，而且是潜在的治疗。”

哈佛医学院神经科和眼科教授芝沧何也是本文的高级作者，该论文将出现在4月22日问题上自然神经科学。目前在以色列特拉维夫大学的主席团博士博加拉克，目前是以色列特拉维夫大学的主要调查员，是主要作者和本文的高级作者。

髓鞘形成障碍

威廉姆斯综合征，这是由于丧失染色体7段的两个副本之一，可以产生学习障碍，特别是对于需要视觉和运动技能的任务，例如解决拼图游戏。有些人患有这种疾病也表现出贫困浓度和多动症，并且更有可能体验恐惧症。

在这项研究中，研究人员决定专注于该片段中的25个基因中的一个，称为Gtf2i。根据对一小部分缺失基因的患者的研究，科学家们已经将Gtf2i基因与威廉斯综合症中的超社交性联系起来。

与A合作鼠标模型在美国，研究人员设计了一种方法，专门从前脑兴奋性神经元中去除这种基因，前脑兴奋性神经元包括皮质、海马体和杏仁核(处理情绪的重要区域)。他们发现，通过与其他老鼠互动的时间来衡量，这些老鼠的确表现出了更高水平的社会行为。这些小鼠还表现出精细运动技能的缺陷和非社交相关焦虑的增加，这也是威廉斯综合症的症状。

接下来，研究人员用小鼠的皮质测序了信使RNA，以查看哪些基因受到GTF2i的损失的影响。GTF2I编码转录因子，因此它控制许多其他基因的表达。研究人员发现，在髓鞘导出的过程中，大约70％的基因具有显着降低的表达水平。

“髓磷脂是包裹从神经元细胞体延伸出来的轴突的绝缘层，”巴拉克说。“当它们没有正确的属性时，就会导致电信号转导的快慢，从而影响大脑活动的同步性。”

进一步的研究表明，小鼠只有大约一半的正常成熟寡核腺细胞 - 产生髓鞘的脑细胞。然而，少突胶质细胞前体细胞的数量正常，因此研究人员怀疑这些细胞的成熟和分化过程在神经元中缺少GTF2I时，这些细胞的成熟和分化过程是以某种方式损害。

这令人惊讶，因为GTF2I没有在少突胶质细胞或其前体中被淘汰。因此，研究人员建议，敲除神经元中的基因可能以某种方式影响少突胶质细胞的成熟过程。这仍然是这种互动如何工作的缺点。

“这是我们对的一个问题，但我们不知道这是一个分泌因素，还是另一种信号或活动，”冯说。

此外，研究人员还发现，前脑轴突周围的髓鞘明显比正常小鼠要薄。此外,电信号没有Gtf2i的小鼠的大脑更小，穿过大脑的时间也更长。

症状逆转

髓鞘化的减少是如何导致过度社交的，这仍有待发现。研究人员猜测，髓磷脂的缺乏影响了通常抑制社交行为的大脑回路，使老鼠更渴望与他人互动。

“这可能是解释，但究竟是哪个电路以及它如何工作，我们仍然不知道，”冯说。

研究人员还发现，它们可以通过用改善髓鞘产生的药物治疗小鼠来扭转症状。这些药物中的一种药物，一种致为Clemastine Mumarate的FDA批准的抗组胺药，现在处于临床试验中以治疗多发性硬化，这影响了脑和脊髓中神经元的髓鞘。研究人员认为，在威廉姆斯综合征患者中测试这些药物是值得的，因为它们发现患有威廉姆斯综合征的人类受试者的脑样品中的髓样和减少了脑样的成熟少变罗米细胞的数量。相比，与典型的人脑样本相比。

“小鼠不是人类，但在这种情况下，病理学类似，这意味着这可能是可翻译的，”冯说。“如果你早期改善他们的髓鞘，它可能在这些患者中，至少可以改善一些条件。这是我们的希望。”

研究人员说，这种药物可能有助于威廉姆斯综合征引起的社会和精细电机问题，而不是通过删除其他基因产生的症状。他们还可以帮助治疗其他疾病，例如自闭症谱紊乱在某些病例中髓鞘形成受损。

“我们认为这可以扩展到自闭症和其他神经发育障碍中。对于这些条件，改善的髓鞘导致可能是治疗的主要因素，”他说。“我们现在正在检查其他动物模型的神经发育障碍，看看它们是否具有髓鞘缺陷，以及改善的髓鞘是否可以改善缺陷的一些病理。”

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