细胞核中被忽视的分子机器可能是治疗侵袭性白血病的关键
许多被迫与一种异常侵袭性的血癌急性髓系白血病(AML)作斗争的人活不过5年。
唯一的治疗方法——骨髓移植——通常并不适合这些重病患者病人．现在，一个国际科学家团队报道自然细胞生物学在长期被忽视的白血病细胞内部机制的剪接体上，他们发现了一种名为IRAK4的蛋白质的过度活跃形式细胞关于致癌的狂热。
当他们在实验室测试中针对IRAK4的过度活跃形式，以阻断其在AML细胞中的功能，并在患者AML细胞移植到免疫抑制小鼠中，实验治疗导致白血病细胞显著减少。多机构研究的高级研究员、辛辛那提儿童医院医疗中心癌症和血液疾病研究所的丹尼尔·斯塔奇诺夫斯基博士说，它还延长了动物模型的生存期。
在这项研究和实验室的其他项目中，Starczynowki和同事正在测试现有的药物，这些药物可以靶向白血病细胞中过度活跃的IRAK4。他们还在开发一种前瞻性药物，更有效地抑制过度活跃的IRAK4，以治疗AML及其前体疾病，骨髓增生异常综合征(MDS)。
Starczynowski说，通过进一步的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内将他们尚未命名的IRAK4抑制剂准备好用于AML患者的初步临床试验。他说，迫切需要新的治疗方法。
“我们能为这些病人做的很少。即使是现在正在快速开发的新药，也可能只能再维持6个月的生存。”“治疗的选择是骨髓移植但这些患者大多不符合条件。这个领域真的迫切需要一些可以帮助这些患者的东西。”
根据研究人员的说法，这项研究的发现，包括使用irak4抑制药物，可能会影响大约20%的AML-MDS患者。但他们说，这很重要。现在，他们知道要更仔细地观察细胞核中这个看似晦涩的微小分子机器——剪接体——它创造了一种方法来发现遗传编码错误，这些错误为其他依赖于过度活跃的IRAK4的AML亚群提供了燃料。
剪接体测序
虽然肉眼看不见，但剪接体很重要。在切割和剪接的过程中，剪接体会编辑掉不必要的RNA编码片段，即内含子或外显子。然后它将RNA松散的末端重新拼接在一起，这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。
但在AML细胞中，一种名为U2AF1的基因发生突变，导致RNA剪接错误。当U2AF1正常工作时，正确的RNA剪断末端被粘在一起。但是，当U2AF1的突变形式产生错误形成的IRAK4 RNA分子时，它会导致IRAK4蛋白的一个版本，该版本具有额外的编码序列，称为IRAK4- l(或long)。它们一起劫持先天免疫系统的分子过程，并在髓系血细胞中引发肿瘤发生。
全球的努力
该研究的第一作者、斯塔奇诺夫斯基实验室的研究生莫莉·史密斯(Molly Smith)是美国八所机构和英国牛津大学(University of Oxford)的合作伙伴。对IRAK4的关注开始于五年前，当时辛辛那提儿童癌症生物学家Kakajan komurov在一个单独的研究项目中注意到，每次他分析患者的癌细胞时，他都看到了高水平的IRAK4蛋白和额外的编码序列。
Komurov在一次工作走廊的偶然相遇中与Starczynowski分享了他的观察后，他们启动了一个新项目，包括辛辛那提儿童生物信息学家Nathan Salomonis博士、纽约布朗克斯区爱因斯坦医学院的Gaurav Choudhary博士和Amit Verma医学博士。
来自美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学系的研究人员也在进行合作。
该团队通过使用生物信息学和系统生物学，将实验室中白血病模型的生物测试和基因测序数据的全球分析结合起来。他们还能够分析来自美国国立卫生研究院的大规模癌症基因组图谱的数据，这基本上是与癌症相关的所有基因(以及已知相关过程)的数字百科全书。
由于临床前结果来自细胞系和小鼠模型的实验，研究人员谨慎地强调他们的发现可能无法在临床上应用于人类患者。尽管如此，研究人员表示，他们已经取得了足够大的进展，针对一种几乎没有选择的血癌，新的、潜在有效的靶向治疗方法的设计正在顺利进行，这让他们感到鼓舞。
