新的研究首次确定罕见的遗传代谢紊乱的原因

卑诗儿童医院、英属哥伦比亚大学(UBC)和国际研究团队的一项新研究发表在《柳叶刀》杂志上新英格兰医学杂志是第一个发现一种罕见的DNA突变是遗传性代谢紊乱的原因。

继承了代谢紊乱即身体不能分解食物中的特定营养物质，从而导致一系列严重的健康问题有缺陷的基因．

在这项重要的研究中，研究人员发现了三名儿童未确诊的退行性疾病背后的一种不寻常的基因突变:DNA的重复扩张。在这种特定的突变中，基因似乎没有受损，但没有发挥作用，因为与它相邻的DNA长度延长了数百倍。

“要检测这种DNA增殖，你只能使用全基因组测序并且必须在数十亿个DNA片段中进行搜索;这真的是大海捞针，”首席作者克拉拉·范·卡内贝克博士说。“通过我们的新方法，我们终于解决了我们的神秘案件，我们现在希望找到遗传的原因其他尚未解释的遗传代谢疾病。”

迄今为止，DNA重复扩增与大约30种不同的疾病有关。

"对于患有罕见疾病以及他们的家庭，找到他们疾病的根本原因是非常重要的，”该研究的合著者惠斯·沃瑟曼博士说。“诊断为我们提供了干预的可能性，减轻了父母不必要的内疚，并提供了对更常见疾病的见解。”

对于患有无法解释的疾病的儿童，诊断为进一步研究奠定了基础，可能会导致新的干预措施，如旨在“打开”受损基因的基因疗法、饮食调整或提供身体缺失营养的补充剂。有效的治疗可以减缓或停止具有破坏性的症状，改善罕见疾病儿童及其家庭的生活质量。

在这项研究中，van Karnebeek和她的研究团队的初步工作将这种罕见疾病的遗传原因缩小到基因组的关键区域。然而，在使用外显子组测序和全基因组测序进行进一步调查后，国际研究团队无法确定DNA中的错误。

在这里，BC儿童医院的研究人员采取了一种新颖的方法。通过深入的人工分析和新兴生物信息学工具和技术的使用，研究合著者布里特博士Dr.ögemöller和菲利普·里士满发现并证实，导致这种疾病的基因是完整的，但重复扩张错误阻止了它的功能。

Dr.ögemöller说:“在我们的研究中，我们专注于通过外显子组测序很难发现的变异。”“经过几个月的各种不同的分析实验，我们最终通过使用新的靶向方法来识别DNA重复扩增，发现了这种新的遗传变异。”

里士满说:“这些发现是通过多学科方法以及技术、技术和软件的进步而成为可能的。”“就在两年前，这是不可能的，最重要的是，它向我们展示了在其他未确诊病例中寻找什么。”

导致这种特殊疾病的基因是一种酶，它能使身体将一种叫做谷氨酰胺的氨基酸转化为谷氨酸。还需要做更多的工作来确定这种基因错误究竟是如何导致的疾病但很可能是谷氨酰胺的积累或谷氨酸的缺乏导致了儿童严重的发育迟缓和残疾，包括语言、演讲、平衡和协调方面的困难。

通过与世界各地的测序联盟合作，研究人员能够证实，这种特殊的重复扩张在8000人中只有1人身上被发现，这表明这种突变非常罕见。

100多万加拿大人患有一种罕见疾病，在这些病例中，50%以上的疾病的根本遗传原因仍不清楚。

“我们可以为患有罕见疾病的儿童做得更好。对于那些50%找不到答案的人来说，这一发现和新的方法将帮助我们深入研究，并有可能找到他们疾病的原因，”里士满说。