先天免疫传感器的新作用:抑制肝癌

德克萨斯大学西南分校的研究人员发现，人体固有免疫系统中的一种蛋白质可以对肠道微生物做出反应，从而抑制最常见的肝癌类型。

这项研究发表在今天的杂志上eLife研究发现，一种天然免疫传感器NLRP12对致命的人类肝细胞癌(HCC)具有保护作用癌症与慢性炎症．肝癌占80%以上肝根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据，它是全球癌症相关死亡的第三大原因，在美国是第九大原因。

NLRP12是nod样模式识别受体家族的一员，帮助身体感知微生物和细胞内的其他刺激，以多种方式调节先天免疫反应(身体抵御感染的第一道防线)。这项最新的研究增加了越来越多的证据，证明炎症与肝脏肿瘤的发展有关。

“在这项研究中，我们证明了NLRP12对肠道微生物有反应，并在抑制一种常见的肠道微生物中发挥关键作用肝癌德克萨斯大学西南分校病理学助理教授、该研究的通讯作者哈桑·扎基博士说。

肝细胞癌的主要危险因素包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性酒精滥用和非酒精性脂肪肝，这种疾病随着肥胖在全球范围内不断增加。尽管这些条件诱导肝癌的确切机制尚不清楚，但肝脏炎症被认为是一个关键因素。

“我们的研究表明，NLRP12通过减少炎症和下调肿瘤进展相关信号来抑制肝癌，”Zaki博士说，他的实验室在小鼠和肝癌患者的人体细胞上进行了实验。

研究显示，在接触化学致癌物后，缺少Nlrp12(小鼠版本)基因的小鼠与正常小鼠相比，炎症水平更高，肿瘤发展更严重。

为了了解为什么会发生这种情况，研究人员观察了带有和不带有Nlrp12基因的小鼠肿瘤细胞发送的信号。Zaki博士说，他们发现JNK (c-Jun n -末端激酶)通路在缺乏Nlrp12的肝脏肿瘤中高度活跃，而这一通路此前被证明与肝癌有关。

他说，JNK途径可以被细菌细胞壁的一种叫做脂多糖(LPS)的成分激活。Zaki博士解释说，“好的”细菌——排列肠道并帮助消化——和“坏的”致病细菌——如沙门氏菌或大肠杆菌——都会释放LPS。

LPS可以通过血液从肠道移动到肝脏，并通过触发JNK和其他信号通路促进炎症。他说，这种转运在肝炎或脂肪肝等慢性炎症患者的肝脏中更为常见。

研究数据表明NLRP12抑制由肠道菌群和癌症促进信号引起的炎症，哈罗德c西蒙斯综合癌症中心的成员扎基博士补充道。

为了证实肠道-肝脏炎症-癌症假说，研究人员用抗生素治疗小鼠以降低肠道细菌水平。“损耗肠道微生物群在没有Nlrp12的小鼠中，使用抗生素可以显著降低肿瘤生长，”扎基博士说。“这项研究表明NLRP12可能是一个潜在的治疗靶点。这也表明，找到一种增加肝脏中NLRP12的方法，并结合目前的免疫检查点封锁疗法，可能会改善肝癌的治疗。”

免疫检查点封锁是一种通过免疫反应帮助身体杀死癌细胞的新策略。当这种策略起作用时，它是非常有效的，但它往往是无效的，这导致研究人员寻求改进它的方法。

Zaki博士说，他的团队现在正在进一步探索NLRP12调控JNK通路的精确机制。