合成肽可以抑制阿尔茨海默病中蛋白质聚集的毒性

老年痴呆症是一种聚集性疾病。人类大脑中的神经元产生一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质。这种叫做β淀粉样蛋白单体的蛋白质对神经元起着重要的作用。但是在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，淀粉样蛋白单体已经放弃了他们的工作而结合在一起。首先，它们形成寡聚物——由多达12个蛋白质组成的小块——然后是较长的链，最后是被称为斑块的大量沉积物。多年来，科学家们一直认为，这些斑块引发了阿尔茨海默氏症的典型认知损伤。但最新的研究表明，淀粉样蛋白的小聚集是这种疾病的有毒元素。

现在，一个由华盛顿大学的研究人员领导的团队开发了合成肽它瞄准并抑制那些小的有毒聚集体。正如他们在4月15日发表的一篇论文中所述国家科学院的诉讼程序，它们的合成肽 - 设计成折叠成称为α罐块的结构淀粉样蛋白β在低聚物形式时，在早期和最具毒性阶段的聚集。

该团队表明，合成α片的阻断活性降低了培养中生长的人神经细胞中的淀粉样蛋白β-触发的毒性，并抑制了两种实验室动物模型中的淀粉样蛋白β低聚物。这些调查结果为越来越多的共识增加了证据，即淀粉样蛋白β低聚物 - 不是斑块 - 是阿尔茨海默病的毒性剂。结果还表明，由UW分子工程与科学研究所的Biongineering和教职员工教授的UW教授的相应作者Valerie Daggett，合成α纸可以构成治疗方法的基础。

Daggett说:“这是关于针对由有毒低聚物形成的β淀粉样蛋白的特定结构。”“我们在这里展示的是，我们可以设计和构建具有互补结构的合成α表，以抑制淀粉样蛋白的聚集和毒性，同时保持生物活性单体的完整。”

细胞蛋白质具有许多不同的三维结构，通常首先折叠成特定类型的基本形状。alpha表是一种非标准的蛋白质结构，是由Daggett小组通过计算模拟发现的。该研究小组此前已经表明，α蛋白薄片与β淀粉样蛋白的聚集有关。这些和相关的发现表明，在自然界中，只有在蛋白质错误折叠并以破坏细胞功能的方式相互作用时，才会出现α表，从而导致所谓的“蛋白质错误折叠”疾病，如阿尔茨海默氏症。

在这篇新的论文中，Daggett和她的团队提供了淀粉样蛋白β低聚物，其形成α片状结构，因为它们聚集成长链和斑块。批判性地，团队的合成α片材实际上可以通过特异性结合和中和有毒低聚物来阻止这种聚集。

使用新颖和传统的光谱技术，Daggett的团队观察了淀粉样蛋白β簇的各个阶段，从单体到六和12蛋白低聚物，一直凝结在人类神经细胞系中。研究人员证实，低聚物阶段对神经元最有毒，这与淀粉样蛋白β斑块的临床报告同意，这些蛋白β斑块在没有阿尔茨海默氏症的人中。

Daggett说:“β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中扮演着重要角色，但是历史上人们一直关注斑块，越来越多的研究表明β淀粉样蛋白寡聚物是破坏神经元的有毒物质。”

此外，研究人员设计和构建了小，合成的α肽，每个蛋白质的构成23个氨基酸组成，蛋白质的构建块。合成肽折叠成簪状结构，对细胞没有毒性。但是合成α片材中和人神经细胞培养物中的淀粉样蛋白β低聚物，通过阻断参与较大丛集的寡聚体的部分来抑制进一步的聚集。

该肽还保护实验室动物免受有毒低聚物的损害。在小鼠脑组织样本中，研究小组观察到，用合成的α片肽治疗后，淀粉样蛋白β低聚物水平下降了82%。给活老鼠注射人工合成的α蛋白薄片后，24小时后淀粉样β寡聚物水平下降了40%。普通的实验室蠕虫秀丽隐杆线虫是阿尔茨海默氏病的另一种模型，用合成α蛋白薄片治疗可以延缓淀粉样蛋白引起的瘫痪。此外，当喂食表达β淀粉样蛋白的细菌时，秀丽隐杆线虫显示出肠道损伤的迹象。当科学家们第一次用他们的合成α表处理细菌时，这种损害被抑制了。

Daggett的团队正在继续与合成alpha纸张的实验，以更好地清零淀粉样蛋白β低聚物的工程师化合物。对于目前的研究，研究人员还创造了一种新的实验室测定，其使用合成α片来测量淀粉样蛋白β低聚物的水平。他们认为，该测定可以构成临床试验的基础，以在阿尔茨海默氏症症状发作之前检测人们的有毒低聚物的基础。

“我们真正想要的是潜在的治疗方法淀粉片和检测人体内有毒寡聚物的诊断措施，”Daggett说。“这些是下一步。”

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