研究人员推进了对驱动类风湿关节炎的细胞机制的理解

根据Derfner基金会精密医学实验室特殊外科医院(HSS)联合主任Laura Donlin博士和合作同事的两项研究，新发现的类风湿关节炎患者关节组织中存在的细胞类型亚群及其相互作用可能解释为什么只有一些人对现有药物有反应。这些发现为未来发展精准医疗战略提出了令人兴奋的新目标。

类风湿关节炎(RA)是一种影响关节的自身免疫性疾病。免疫系统会错误地感知联合组织作为一种有害的入侵者，如细菌或病毒，攻击它，引起炎症、疼痛和肿胀。估计有130万美国人患有风湿性关节炎，约占美国人口的1%。类风湿性关节炎治疗中尚未满足的关键需求是有效治疗所有类风湿性关节炎患者的药物，特别是那些对疾病修饰无反应的患者治疗风湿病的药物(DMARDs)或生物制剂。

RA涉及许多不同类型的细胞(包括T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞)之间复杂的相互作用，但推动疾病进展的具体亚型在很大程度上尚不明确。更精确地了解这些细胞类型可能为开发新的治疗方法提供有价值的信息。

“目前，治疗患者的标准方法是试错法。我们尝试了三个月的一线药物，如果没有效果，我们就会尝试下一种药物，”Donlin医生说。“有时需要一年或更长时间才能找到有效的治疗方法。与此同时，在某些病例中，疾病发展到不可逆转的损害程度。”

第一篇论文发表在2019年5月6日的《自然免疫学Donlin博士在类风湿性关节炎和狼疮网络(AMP RA/SLE联盟)加速药物伙伴关系(AMP)内合作，使用先进的测序技术创建了在RA关节组织中发现的细胞的全面“地图”。AMP RA/SLE联盟是一个独特的公私合作伙伴关系，旨在寻找识别和验证诊断和药物开发有前景的生物靶点的新方法。

研究人员在36名RA患者的滑膜组织中鉴定出18种独特的细胞群。与骨关节炎患者的对照样本相比，RA患者中几种细胞类型的数量更高。骨关节炎是一种退行性关节疾病，是由于随着时间的推移，损伤或磨损导致软骨退化。例如，唐林博士及其同事发现，RA组织中形成结缔组织的成纤维细胞亚群的数量是OA组织的15倍。这种成纤维细胞子集是促炎细胞因子白细胞介素-6的主要生产者，因此代表了一种细胞类型，可能是开发针对RA患者的药物的重要重点。

Donlin博士及其同事也是第一个在滑膜组织中发现自身免疫相关B细胞亚群的人。这些也在RA样本中大量发现，这表明这种亚型也可能是未来药物开发的一个有前途的靶点。

“尖端的单细胞RNA测序技术使我们第一次看到类人类病组织中细胞群的复杂性，”Donlin博士说。“然而，确定这些扩大的细胞群是这种疾病的原因还是结果，还需要进一步的研究。”

第二篇论文于2019年5月8日发表在该杂志上科学转化医学该研究的共同资深作者Donlin博士和HSS同事利用AMP联盟的结果进行了额外的研究，以锁定一种特定的疾病相关细胞类型。他们在RA组织样本中发现了一个丰富的巨噬细胞亚群，称为HBEGF+炎性巨噬细胞。巨噬细胞是一种白细胞，可以根据来自其他细胞的信号随时调整自己的行动。慢性炎症类风湿性关节炎组织在美国，巨噬细胞是肿瘤坏死因子(TNF)的已知来源，TNF是一种参与RA炎症反应的小蛋白质或细胞因子。

接下来，研究人员测试了临床有效的RA药物如何影响HBEGF+炎性巨噬细胞，从而在细胞水平上破坏疾病。他们惊讶地发现，被称为非甾体抗炎药(NSAIDs)的COX抑制剂确实显著改变了这些巨噬细胞，但它们并没有停止TNF反应。“这一发现可能解释了为什么非甾体抗炎药可以治疗疼痛，但对风湿性关节炎没有改善作用，”Donlin博士说。“更好的方法可能是将非甾体抗炎药与抗tnf药物联合使用，以关闭这两种炎症途径。”

一种用于癌症治疗的实验性药物，一种名为AG-1478的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，能够在细胞研究中成功逆转HBEGF+炎症巨噬细胞的活性。“我们的实验表明，靶向这些细胞的活性是可能的，但这种药物对人体有明显的全身副作用，”Donlin博士说。“我们的工作为未来开发更好的药物奠定了基础，这些药物可以以更具体的方式针对相同的机制。”

“总的来说，我们迄今为止在这两篇论文上的工作已经确定了以前未知的细胞亚群，并为其中一些细胞如何形成提供了新的见解细胞类型相互作用，从而引发风湿性关节炎。”“我们希望通过更好地了解单个患者的细胞群，我们可以提供一种手段，通过这种手段，我们可以在疾病的早期阶段用精准医疗策略治疗他们。”