攻克癌症臭名昭著的KRAS突变

KRAS是癌症中最具挑战性的靶点之一。尽管发现了60多年，研究人员仍在努力抑制它的变异形式，从而赢得了“不可用药”的名声。然而，寻找致命弱点的工作仍在继续，因为由KRAS突变驱动的癌症既常见又致命。

现在，来自Sanford Burnham prebyys和PHusis Therapeutics的科学家已经证明，一种名为PHT-7.3的化合物可以缩小老鼠体内kras驱动的肿瘤。与直接瞄准突变KRAS不同，潜在的候选药物瞄准蛋白质的“搭档”:突变KRAS附着的细胞支架。这项研究发表在癌症研究。

研究人员已经成功开发出针对其他已知突变驱动的个性化疗法癌症生长，例如EGFR和BRAF。然而，克拉斯仍然是令人痛苦的难以捉摸的，“桑福德伯纳姆前甲基普博尼布斯的NCI指定癌症中心和科学联合创始人和普利斯治疗学顾问顾问的主任Garth Powis。”我们的研究识别了一个有希望的化合物，有可能成为克拉斯驱动癌症的急需治疗，这是世界上数百万人的重要进展，这是致命的癌症类型。”

KRAS是一种调节的蛋白质细胞生长。如果它发生突变，它就会卡在“始终正常”的构象中，导致不受控制的细胞增长，从而导致癌症。突变发生在大约25%的人群中人类癌症包括超过90%的胰腺癌、35%到45%的结肠直肠癌和大约25%的肺癌。目前还没有针对kras阳性癌症的有效治疗方法。

波伊斯解释说:“突变后的KRAS会随时发出信号——类似于快速输入摩尔斯电码，而不是平静、间歇的按键。”“这种失控的信号驱动着肿瘤的生长，而且特别危险，因为它压倒了靶向治疗，而这些治疗本来可以用来治疗癌症。”

在该研究中，科学家专注于突变体KRA的同谋，一种称为CNKSR1的蛋白质（RAS 1的激酶抑制器的连接器增强剂）。突变体KRA漂浮到细胞膜并附着在该支架上以变为活性。在证明抑制CNKSR1停止肺癌和结肠癌细胞的生长后，研究人员进行了分子建模和结构修饰，以鉴定pHT-7.3。该小分子探测 - 在非小细胞肺癌小鼠模型中进一步药物发育 - 浓缩的KRAS驱动肿瘤的起点。重要的是，该化合物不影响健康KRA的功能 - 表明潜在的副作用可能受到限制。

PHT-7.3目前正在通过Phusis治疗方法进行铅优化活动和临床前发展。

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