De-TOXing疲惫T细胞可能提振汽车T对实体肿瘤免疫治疗

十年前,研究人员宣布癌症免疫疗法的发展汽车(嵌合抗原受体)- T的病人用自己的转基因re-infused T细胞具备强有力的抗肿瘤攻击。从那时起车T方法(策略之一统称为“T细胞过继转移”)头条新闻作为一种新颖的细胞免疫治疗工具,最成功的反对所谓的“液体癌症”像白血病和淋巴瘤。

癌和肉瘤已经证明了对这些方法,部分原因在于工程t细胞逐渐失去肿瘤喷射器火警一旦渗入肿瘤的能力。免疫学家称之为细胞疲劳T细胞的“疲惫”或“障碍”。

在努力理解,拉霍亚免疫学研究所(LJI)调查人员的小河Rao博士和帕特里克·霍根博士,发表了一系列论文过去年报告一个调节基因表达的转录因子,称为NFAT,开关在“下游”基因,削弱T细胞对肿瘤的反应,因此疲惫折磨的T细胞。一组这些下游基因编码转录因子称为NR4A,前一个研究生,乔伊斯,表明基因消除汽车NR4A蛋白在肿瘤浸润T细胞改善肿瘤排斥。然而,其他球员配合NFAT的身份和NR4A通路仍然未知。

现在在本周发表的一篇论文的在线版的美国国家科学院院刊》上(PNASRao)和霍根实验室提供了一个更完整的列表的参与者在一个广泛的基因表达网络,建立和维护T细胞的疲劳。这项研究使用了一个小鼠模型表明基因消除两个新因素,托克斯TOX2,也提高了根除“固体”黑色素瘤肿瘤在车里T模型。这项工作表明,类似的干预目标NR4A和托克斯因素的病人可能延长汽车T-based免疫治疗实体肿瘤的使用。

该集团开始进行比较基因表达概要文件在正常样本和“筋疲力尽”T细胞,寻找因素调节与NR4A同谋在T细胞功能障碍。“我们发现,两种DNA结合蛋白质称为托克斯和TOX2持续高表达随着NR4A转录因子,”Hyungseok Seo说,博士,博士后Rao实验室和研究的第一作者。“这一发现表明NFAT等因素或NR4A可能控制托克斯的表达。”

集团又一次重复汽车小鼠T协议首先接种动物黑色素瘤肿瘤细胞建立肿瘤,然后一周后注入小鼠T细胞的两个集合:一个“控制”样本一个正常的老鼠,和一个示例来自转基因老鼠在T细胞缺乏托克斯和TOX2表达式。

值得注意的是,老鼠充满TOX-deficient汽车黑色素瘤肿瘤的T细胞显示更健壮的回归比老鼠注射了正常细胞。此外,老鼠接受TOX-deficient汽车T细胞表现出极大地提高了生存,托克斯表明损失因素打击T细胞疲劳和T细胞可以更有效地破坏肿瘤细胞。

额外的分析让调查人员走上一条以一个著名的免疫的对手。研究人员表明,托克斯因素合力NFAT和NR4A促进一个叫做PD-1抑制性受体的表达,它的表面装饰疲惫的T细胞免疫抑制信号并发送。

PD-1被大量单克隆抗体称为检查点抑制剂,对抗免疫抑制和激活一个天生的抗癌免疫反应。托克斯收敛,NFAT, NR4A PD-1分子和免疫学意义并将其融合的细胞和抗体免疫治疗方法。

“目前,汽车患者T细胞疗法显示出惊人的效果“液体肿瘤如白血病和淋巴瘤、“Seo说。“但是他们仍然做不适合患者实体肿瘤由于T细胞疲惫。如果我们能抑制治疗车托克斯或NR4A T细胞小分子,这种策略可能会显示强大的治疗效果与固体癌症如黑色素瘤”。