表观遗传学研究为侵袭性癌症的综合治疗提供了新的途径

表观遗传过程使细胞能够通过调节基因的活动来对环境的变化作出反应。其中一种在基因激活中起关键作用的蛋白质是BRD4，它是一种特征良好的“表观遗传解读器”，可与组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基结合。为了测量细胞BRD4活性，奥地利科学院(Austrian Academy of Sciences) CeMM分子医学研究中心(CeMM Research Center for Molecular Medicine)斯特凡·库比切克(Stefan Kubicek)的实验室在2016年生成了一个细胞报告系统。现在，研究人员已经应用这个模型来测试人类大约23000个基因中是否有任何一个的缺失与BRD4抑制相似。令人惊讶的是，他们发现了叶酸代谢与基因调控的相互作用。这项研究包括了来自分子病理学研究所(IMP)和维也纳医科大学的科学家，其结果现在已经发表在该杂志上自然遗传学。

现代全基因组筛选技术使突变细胞的产生成为可能，其中每个细胞中的单个基因被破坏。BRD4报告细胞使Stefan Kubicek的实验室在CeMM精确地从这些细胞群中选择那些细胞表现得好像BRD4被抑制。然后使用下一代测序来识别哪个基因被关闭了。“我们预计会发现一个经典的表观遗传因素，”Kubicek说：“所以我们更加惊讶，最好的击中是Mthfd1。”该酶参与叶酸代谢，该过程以前没有连接到BRD4。此外，MTHFD1位于细胞质中，而BRD4位于细胞核中。

巧合和Serendipity提供了第一作者Sara Sdelci另一个拼图，这证实了结果。在一次会议上，她在菲利普在Johannes Zuber的实验室遇到了Brd4的Imp。SARA SDELCI：“Philipp Indultt已经产生了数据，显示MTHFD1也与BRD4身体绑定。”在随后的实验中，她表明，在核中发现的MTHFD1蛋白的一小部分与BRD4相互作用。该相互作用募集到DNA的MTHFD1，其中酶有助于基因调控。

Sara Sdelci的研究是对BRD4依赖性肿瘤的临床相关性。这包括携带导致BRD4过表达的遗传像差的肿瘤，但BRD4的许多其他癌症通过其基因调节功能有助于细胞生长。因此，制药公司已经开发出高活性BRD4抑制剂，目前正在临床试验中进行测试。

在临床肿瘤学中，由于耐药性的发展，单一化学试剂的单疗法很少成功。从叶酸代谢中发现BRD4和酶MTHFD1的相互作用对癌症联合治疗的新方法有关，治疗侵袭性肿瘤。抑制叶酸循环的物质，已在癌症治疗和抗类风湿性关节炎等疾病中使用超过70年的物质。新的研究表明，抗灰盐可以与BRD4抑制剂组合以更有效地对抗肿瘤。结果也可能有助于分层患者确保治疗成功。“在最好的情况下，根据我们的研究结果，也可以选择患者，因为它们的叶酸水平及其遗传学，对Brd4抑制剂特别响应，”Stefan Kubicek说。

---

---