改进人脑类器官以促进神经疾病研究

哈佛大学(Harvard University)和布罗德研究所(Broad Institute)斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的科学家们在开发人脑“类器官”方面取得了重大进展:在培养皿中模拟患者自身脑细胞的微型3d组织培养。他们的新方法发表于自然与发育中的人类大脑皮层一样，大脑皮层持续生长相同类型的细胞，以相同的顺序生长。这项进展可能会改变研究人员研究神经精神疾病和测试药物有效性的方式。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的，大跨度的基因组导致了疾病的发生和进展。在其他动物身上研究神经疾病的机会有限，如人类的大脑是非常独特的。

类器官为直接研究人类疾病提供了很大的希望。但到目前为止，他们在一个非常重要的方面失败了。

“我们使用大脑的方式可能不同，但我们每个人的细胞类型和基本连接是相同的，”资深作者Paola Arlotta解释说，她是哈佛大学干细胞和再生生物学Golub家族教授，也是斯坦利中心的成员。“这种一致性是至关重要的，除了极少数例外，它在每次人类出生时都会被复制。大脑在子宫中形成。在我们大脑的细胞类型和结构方面，我们之间只有很小的区别。”

到目前为止，类器官还没有出现这种情况。但它们确实产生了人类的大脑细胞，每一个都是独一无二的。这意味着它们不能轻易用于比较病变脑组织和对照组脑组织之间的差异。

“类器官极大地提高了我们研究人类大脑发育的能力，”Arlotta说。“但直到现在，每一片都是自己的雪花，以一开始无法预测的方式形成自己特殊的细胞类型组合。”我们解决了这个问题。”

在已故干细胞生物学家笹井吉树领导的开创性工作的基础上，该团队创造出了几乎无法区分的类器官——即使在实验室中生长超过6个月。

此外，在特定的培养条件下，类器官是健康的，能够发育足够长的时间，产生通常在人类大脑皮层中发现的广泛的细胞类型。

这些进展意味着脑类器官现在可以作为可行的实验系统直接研究病人组织中的疾病，并比较不同药物对人类大脑组织的作用。

同样的细胞，同样的方式

研究人员专注于大脑皮层的类器官:大脑中负责认知、语言和感觉的部分。大脑皮层在神经精神疾病如自闭症谱系障碍和精神分裂症。

“我们从男性和女性来源的多个干细胞系中制造出类器官，所以他们的遗传背景是不同的，”该研究的主要作者、哈佛大学和布罗德研究所的研究科学家Silvia Velasco解释说。

人类的脑组织生长非常缓慢。在这项研究中，6个月后类器官长到了3毫米宽。在迄今为止规模最大的大脑类器官单细胞RNA测序实验中，研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行分组。利用计算模型进行大数据分析，他们将每组细胞与胚胎大脑皮层发育的细胞类型进行了比较。

“尽管基因背景不同，但我们发现相同的细胞类型是以相同的方式、正确的顺序产生的，最重要的是，每一种细胞都是如此。瀑样Velasco)表示:“。“这个模型给了我们如此的一致性，我们真的很兴奋。”

研究疾病的新方法

利用这项研究中的优化方法，研究人员可以从病人的干细胞中制造类器官，或改造含有与特定疾病相关突变的细胞。

Arlotta的实验室目前正在研究自闭症，使用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发针对自闭症的脑类器官。

“现在有可能将‘控制’类器官与我们创造的已知与疾病相关的突变类器官进行比较。这将让我们更加确定哪些差异是有意义的，哪些细胞受到了影响，哪些分子途径出错了。”Arlotta说。“有可再生的类器官将帮助我们更迅速地采取具体的干预措施，因为它们将指导我们找到导致疾病的特定遗传特征。在未来，我设想我们将能够提出更精确的问题，关于在精神疾病的背景下究竟出了什么问题。”

“在很短的时间内,我们已经获得了令人瞩目的了解人类大脑的许多不同的细胞类型,”合著者特拉维夫雷格夫说,他是一个核心机构成员和教师广泛研究所的主席,以及人类细胞Atlas项目的联合主席。“这一知识为我们创建这个极其复杂的器官模型奠定了基础。克服可重复性的问题，为研究人类大脑打开了一扇门，而这在几年前还被认为是不可能的。”

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