免疫疗法和HDAC抑制是抗癌的好伙伴

免疫疗法彻底改变了许多癌症的治疗方法，教会人体自身的免疫细胞识别和攻击肿瘤细胞。首当其冲的是被称为检查点抑制剂的药物，它可以阻止一种“白旗”，即肿瘤向非常想杀死它们的T细胞发出的和平信号。实际上，这个白旗是一种叫做pd - l1的蛋白质，许多肿瘤都包裹着它。当癌细胞表面的PD-L1在T细胞上看到它的伴侣，PD1，这些T细胞就会被诱骗，让癌细胞存活。为了对抗这种肮脏的把戏，检查点抑制剂药物阻断PD-L1在肿瘤细胞上的功能(如atezolizumab)或pd - 1在T细胞上的功能(如pembrolizumab)，使T细胞能够进行它们的抗癌活动。

不幸的是，检查点抑制剂一直不起作用。出于在很大程度上未知的原因，一些患者应对检查点抑制剂疗法，而其他患者则不作讨论。科罗拉多大学癌症中心研究在杂志上发表癌症免疫学研究在b细胞淋巴瘤的小鼠模型中，添加另一种药物，称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，可使癌症对抗pd1治疗敏感。

“我认为这种组合绝对值得努力，”铜王，博士，铜王，博士，铜病学院免疫学与微生物学科学院副教授说。

这个组合奏效的原因有点复杂。然而，这可能不仅有助于解释为什么一些患者对抗pd1免疫疗法没有反应，而且也解释了为什么HDAC抑制剂在实验室中看起来很有前途，但在患者身上却基本上不成功。

原因与另一组蛋白质有关，称为主要组织相容性复合体(MHC)。事实上，MHC描述了几类蛋白质——就像银盘一样，只是在这种情况下，MHC蛋白质不是提供食物，而是提供抗原。基本上，MHC蛋白质从细胞内抓取少量的蛋白质并将它们呈现在细胞表面供T细胞检查。当我们的T细胞识别出MHC盘上的一个危险抗原时，它们就会攻击那个细胞(你知道，除非T细胞被PD1/PD-L1相互作用灭活)。

如果癌细胞没有MHC蛋白，那么免疫疗法是否阻止PD1/PD-L1相互作用无关紧要——没有MHC，癌细胞就没有抗原免疫系统没有危险。

“T细胞在MHC的背景下识别抗原。没有MHC，你不能提出抗原。大约60％的弥漫大B细胞淋巴瘤下调MHC，”王说。

这是故事的一面：抗PD1免疫治疗可能在下调MHC的癌症中不起作用。这是另一边：看起来称为HDAC抑制剂的药物抑制剂上调MHC。具体而言，该研究表明，实验性HDAC抑制剂OKI-179（由Cu Canc Cents的Onkure Therapeutics，Inc.和目前在Cu Cancer Center的临床试验中提供）就像一个开关：没有OKI-179，本集团的B-模型细胞淋巴瘤抵抗抗PD1疗法;随着OKI-179添加到抗PD1疗法中，癌细胞被杀死。

“我们对这种HDAC抑制剂对B细胞淋巴瘤的小鼠模型。单独的抑制剂具有一些效果，但是当我们将其与抗PD1将其结合使用时，它更好地工作。双重抑制 - HDAC和PD1 - 实现了更好的效果王说。

最后，该研究可能有助于解释为什么先前的HDAC抑制剂陷入困境。请记住，工作中有两个系统 - PD1 / PD-L1相互作用（这是坏的）以及呈现抗原的MHC蛋白质（这是好的）。HDAC抑制剂可能上调MHC蛋白（再次，这是好的），但目前的研究表明，HDAC抑制剂也可以上调PD-L1，用这些白色旗子帮助癌细胞与悬垂免疫系统（这是坏）的那些白旗

现在想象这种解决方案：HDAC抑制剂上调MHC，作为不幸的副产品上调PD-L1 ......但是抗PD1检查点抑制剂尼克斯免疫系统识别所有额外PD-L1的能力。HDAC抑制剂恢复MHC，为T细胞提供更多的抗原，使抗PD1治疗更好;并且抗PD1治疗使我们的T细胞识别癌症的任何额外PD-L1细胞，使HDAC抑制剂发挥更好的作用。在这种情况下，HDAC抑制剂与抗pd1联合使用的剂量大于单独使用的每种药物的剂量之和。

“我们认为这种免疫效应非常重要。本文着重介绍了HDAC的免疫作用。如果你的HDAC抑制剂上调PD-L1，你不可能让它单独工作。但如果你也阻断PD1，抑制HDAC看起来就更成功了，”王说。

至少那是理论。正在进行的工作继续探讨这种组合在更接近人类的系统中的承诺癌症。

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