锂能增强患有罕见肌肉萎缩症的小鼠的肌肉力量
从椅子上站起来，爬楼梯，梳头——对于患有罕见的肌肉萎缩症的人来说，所有这些都是一种挣扎，这种疾病会导致肩膀和臀部逐渐虚弱。随着时间的推移，许多这样的人失去了走路或将手臂举过头顶的能力。
这种疾病叫做肢体束带肌肉萎缩症-会影响几千人人在全国范围内。与其他罕见疾病一样，它往往不会引起研究人员和资助机构的太多关注，因此在研发治疗方法方面的进展一直很缓慢。但圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的一个研究小组在2012年发现了这种疾病的一种亚型，结果表明锂能改善病情肌肉这种形式的肌肉萎缩症小鼠的大小和力量。该研究结果发表在4月18日的《美国科学》杂志上神经遗传学这可能会导致一种治疗这种致残疾病的药物。
“目前还没有针对肢体带肌营养不良症患者的药物，所以我们非常兴奋能有一个很好的治疗靶点和一种潜在的治疗方法，”高级作者C. Chris Weihl医学博士说，他是一名神经学教授，在该大学的神经肌肉疾病中心治疗肌肉营养不良患者。“这是一个了不起的项目。这一切都始于我们诊断出一个原因不明的肌肉萎缩症患者。然后，基因测序帮助我们确定了一种新的亚型，我们已经能够一直将其作为一种可能的治疗方法。”
肢体带肌营养不良症可能是由十几种不同基因中的任何一种变异引起的。几年前，Weihl和他的同事——包括神经学家Robert Baloh医学博士和Matthew Harms医学博士——确定了两个家族，其中几个成员有这种病症的症状，但没有已知的基因变异。通过分析两个家族中受影响和未受影响的成员的DNA，研究人员发现基因dnajb6中的一种变异导致了他们的肌肉无力。
虽然研究人员已经发现了有缺陷的基因，但尚不清楚为什么该基因的改变会导致人们的肌肉萎缩。为了找到答案，Weihl和共同第一作者Andrew Findlay医学博士(神经学临床研究员)和Rocio Bengoechea Ibaceta博士(专职科学家)将该基因完全切除，期望在该基因缺失时看到更多的肌肉损失。
他们的发现正好相反:没有DNAJB6，肌肉纤维长到原来的三倍大。
“当德鲁给我看这些巨大的肌肉纤维时，我只是不明白，”威尔说。但德鲁指出，我们走在正确的道路上，但也许走错了方向。这个通路中的某些东西对肌肉生长很重要。”
研究人员再次尝试，这一次使用的是Weihl和同事在2015年设计的转基因小鼠。这些小鼠携带着与患者相同的基因变异，和患者一样，它们的病情也在不断恶化肌肉无力在成年。利用这些小鼠的肌肉，研究人员发现疾病变体过度激活了一种抑制肌肉生长的蛋白质。此外，用氯化锂抑制被称为gsk3beta的蛋白质可以提高老鼠的力量和肌肉质量。
芬德利说:“在治疗前，突变小鼠的强度大约是正常小鼠的五分之一。”“经过一个月的治疗，它们改善到正常老鼠的75%。这是一个很大的飞跃。”
氯化锂曾经作为食盐出售，但在1949年被下架，因为医生们意识到在食物上大量喷洒氯化锂可能会致命。但其他形式的锂，如碳酸锂和柠檬酸锂被用于治疗一些精神疾病，所以有可能找到一种安全形式的锂来治疗罕见的肌肉萎缩症。
“我不希望人们出去拿东西无水氯化锂芬德利说。“我们已经证明，这种蛋白质是一个很有希望的治疗靶点，但还需要做更多的工作。”
在任何针对这种蛋白质的化合物在人体测试之前，需要更好地了解肢体带肌营养不良症。这种疾病是如此罕见，以至于医生们还没有确定不同的人失去力量的速度有多快，以及在由不同基因变异引起的患者中，这种疾病的病程有何不同。
“我们正处在一个治疗的发展已经超过了我们对这种疾病的自然史的理解的时刻，”Weihl说。“我们有一个治疗目标，但我们不完全了解患者在不接受治疗时的进展情况。我们需要了解尽可能多的患有这种罕见疾病的人，这样当我们开始测试一种试验性药物时，我们就可以确信它正在改变这种疾病的进程。”
Weihl、Findlay和美国和英国的同事们正计划对由任何基因变异引起的肢体带肌营养不良症患者进行研究。这项研究将会映射疾病为即将到来的治疗试验做准备的这些人的进展。参与者每年都会去神经肌肉诊所接受功能评估，比如定时爬楼梯，并填写问卷评估他们执行日常生活任务的能力。
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