确定未来妊娠中发育障碍复发的风险

有一个患有发育障碍的孩子会让父母担心进一步怀孕的结果。如果导致这种疾病的基因突变在父母双方都不存在，则认为这是一次性事件，复发的几率非常小。但在一些家庭中，生育另一个患病孩子的风险高达50%。因此，对临床遗传学家来说，识别这些高风险家庭并准确评估他们生育不受影响孩子的机会是一项高度优先考虑的工作。

在今天举行的欧洲人类遗传学学会年会上，英国牛津大学MRC-Weatherall分子医学研究所(WIMM)的分子遗传学博士后研究员Ummi Abdullah博士将介绍她的团队的PREGCARE研究，该研究旨在为患有妊娠障碍的健康夫妇提供帮助孩子受发育障碍的影响有个性化的孕前风险评估。这将允许确定未来的孩子也会受到相同情况影响的可能性(“复发风险”)。

“我们的重点是那些在受影响的孩子身上发现了致病突变，但在常规分析中没有在父母任何一方身上发现突变的家庭。这些被称为“从头”突变或dnm，估计影响大约295分之一活产-占新生儿总数的0.34%，仅在英国每年就有3500人出生，”阿卜杜拉博士说。“如果这种突变存在于父母的多个性腺细胞(精液或卵子)中，这个过程被称为‘性腺镶嵌症’，那么孩子患病的风险很高。”

目前，大多数诊断遗传服务利用从体细胞组织(例如血液或唾液)中提取的DNA，这些组织的遗传信息不会传递给下一代。仅对这些组织进行分析会阻碍获得单个家族的真实复发风险估计。“这就是我们着手补救的情况，”阿卜杜拉博士说。

阿卜杜拉博士将在“孕保”项目中讨论来自前20个家庭的调查结果。这项研究对每一种都进行了分层家庭七种情况中的一种，解释了DNM的亲代起源和突变可能发生的发育时间。研究了来自母亲、父亲和孩子的组织样本。虽然研究人员在这些亲本中检测到了一些镶嵌现象，但在大多数情况下，在他们的样本中检测不到DNM。当突变被证明来自父亲时，这就证实了复发的风险非常低。

“鉴于我们目前对镶嵌症的了解，我们应该能够让四分之三的夫妇放心，他们的复发风险可以忽略不计，”阿卜杜拉博士说。研究人员说，这项研究表明，分析父亲的精液样本，对已证明来自父亲的dnm的直接复发风险进行评估，有明显的好处。”此外，研究人员还旨在表明分析不同胚胎起源的几种不同体细胞组织对确定镶嵌现象的重要性。

“这也应该有助于我们确定一个特定的体细胞组织是否可能是性腺细胞的良好替代品。这对于来自母亲的突变尤其有用，因为显然母亲的卵子不容易用于这种基因分析，”阿卜杜拉博士说。

如果父母本身身体健康，但已经有一个或多个孩子患有由特定DNM引起的发育障碍，并希望再生一个孩子，他们将被当地的临床遗传学团队邀请参与这项研究。在英国各地的家庭中进行这项研究的伦理批准已经得到批准，因此研究人员希望招募更多的家庭。

阿卜杜拉博士说:“我惊讶地发现，虽然我们的参与者明白这是一项研究，而不是一项诊断服务，但他们中的许多人表示，他们打算等待我们的结果，然后再决定尝试再生一个孩子。”“这确实反映了那些已经有了一个患有严重疾病的孩子的父母的焦虑。”

由于被诊断患有由DNM引起的疾病的儿童通常有严重的学习障碍、严重的发育障碍或出生缺陷，因此他们的父母经常担心另一个孩子受到影响的风险是可以理解的。这可能对夫妻产生重要的后果，可能导致自愿但毫无根据地放弃孩子，不合理地使用昂贵的体外受精或产前诊断程序，有时还可能导致严重遗传疾病复发，而孩子的出生是可以避免的。

“在受孕前提供个性化传播风险评估的能力可能会对计划生育决策产生影响，但对临床实践也会产生更普遍的影响。我觉得PREGCARE方法，虽然概念上很简单，但代表了所谓的‘精准医疗’的重要一步，应该允许父母做出更明智的生育决定，并减少与新怀孕相关的经济和心理/情感成本，”阿卜杜拉博士将总结道。

ESHG会议主席，英国纽卡斯尔大学遗传医学研究所所长Joris Veltman教授说:“发育障碍通常是由在精子或卵子形成之前或形成过程中出现的DNA突变引起的。通过研究DNA突变在不同的样本中父母一个孩子的发展障碍在美国，研究人员的目标是提供有关下一次怀孕可能导致另一个受影响的孩子的可能性的信息。这项研究表明了基因研究的重要性，不仅可以提供诊断，还可以为计划生育提供相关信息。”