仍未满足的需求:阿尔波特综合征的新治疗靶点
阿尔波特综合征(AS)是一种遗传性IV型胶原蛋白疾病，可导致进行性蛋白尿、肾纤维化和肾衰竭。根据突变基因和遗传模式的不同，有三种类型的AS。COL4A5基因突变会导致男性患上严重疾病，而女性则会患上严重程度不同(但通常不那么严重)的疾病。COL4A3和COL4A4的突变是AS常染色体形式的原因。COL4A3或COL4A4的纯合或复合杂合突变是常染色体隐性AS (ARAS)的原因，而这些基因中的任何一个单一突变都会导致常染色体显性AS (ADAS)。
只有COL4A3或COL4A4基因的一个突变可以导致多种表型，从无表型(即ARAS患儿的一些父母)到单独血尿，或蛋白尿和血尿之上的肾功能衰竭。在过去的几年里，越来越多的患者达到肾衰竭终末期疾病(ESKD)是由ADAS引起的，而不是由经典的x -联AS或ARAS引起的，尽管这种进展发生在更老的年龄。从逻辑上讲，AS疾病进展的精子决定因素似乎是肾小球基底膜(GBM)的损伤程度。
一个替代的病理标记可能是小管间质纤维化，它被认为是导致ESKD的进行性肾损伤的关键特征。肾小球疾病和足细胞应激反应导致纤维化前趋化因子和细胞因子的分泌和分布，这是间质纤维化和小管萎缩的主要原因。从血尿发展到微量白蛋白尿和从微量白蛋白尿发展到显性蛋白尿是AS过程中非常重要的步骤。与许多肾脏疾病一样，As临床试验的主要终点是或将是GFR的下降。
“但与其他肾脏疾病类似，这可能是一个太晚的终点，无法对疾病的进程产生重大影响，”巴塞罗那/西班牙的Roser Torra教授解释说，他是今天发表在《NDT》上的这篇综述的主要作者。从理论上讲，在出现之前的治疗肾纤维化提供更有希望的长期肾脏预后。GBM方面和肾活检纤维化程度以及蛋白尿可能是临床试验的优秀终点。”
目前，AS还没有治愈的治疗方法，因此，所有x相关疾病的男性和所有ARAS的男性和女性，以及一定比例的ADAS患者，最终都会进展到ESKD。目前唯一推荐的治疗方法是RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)阻断。目前，RAAS正在儿童中进行测试，甚至在蛋白尿出现之前。
目前正在进行一项使用巴多索隆的试验，另一项使用抗miRNA21的试验预计很快开始。其他正在研究的AS药物有paricalcitol、降脂剂、表皮生长因子受体抑制剂、伴侣蛋白、基于干细胞的疗法、STAT3抑制剂等。
Torra教授强调说:“针对AS的一种特定的疾病改造疗法仍然没有得到满足，但我相信这种情况将会改变，因为AS已经成为制药公司瞄准的一种非常有吸引力的疾病。”他给出了五个原因:
- 它是伴有蛋白尿和纤维化的慢性肾脏疾病(CKD)的一个极好的模型，可以推断出其他更常见的CKD原因
- 任何被批准用于治疗这种疾病的药物都将被指定为孤儿药，并带来相应的好处，如缩短批准时间、财政激励和一段市场专卖期
- 需要治疗的患者数量将是可观的，AS是继ADPKD之后第二常见的遗传性肾脏疾病;患者年轻，有很少的共病，这有利于临床试验
- 目前还没有批准的阿斯伯格综合症治疗方法
