研究人员发现有证据表明，一种抗癌药物可能适用于更多的患者

2019年7月24日 - UT Southwestern研究人员发现的新分子机制表明目前用于治疗乳腺癌患者的药物可能具有更广泛的有效性，可治疗使用药物的所有癌症，包括卵巢和前列腺癌。新的研究还揭示了潜在的生物标志物，表明当这些药物称为PARP抑制剂时，可以在抗击癌症中释放出来。

“这些发现可能会使受益于这些药物的患者数量增加两倍、三倍或四倍。高达百分之七十乳腺癌患者现在可以成为良好的候选人，“UT Southwestern的生殖生物科学中心董事W. Lee Kraus博士说。”我们发现PARP抑制剂可以通过与先前识别的机制不同的机制起作用在BRCA依赖性DNA修复途径上。“

这项研究有助于解释为什么乳腺癌患者也可以对Parp抑制剂的反应，即使它们没有BRCA基因突变也是如此。

克劳斯团队的研究结果发表在《科学》杂志上分子细胞7月24日。

PARP抑制剂于2014年通过FDA批准用于治疗含有BRCA突变的卵巢癌，罕见的遗传突变禁用癌症中的DNA修复途径细胞。2018年，FDA还批准PARP抑制剂用于乳腺癌治疗。在目前的应用中，医生使用PARP抑制剂来禁用第二种DNA修复途径，使癌细胞难以存活。

Kraus'Abs博士发现，虽然这场关于DNA修复的战争正在发动，但PARP抑制剂也在癌细胞中其他地方的统治性争夺。这是一个重要的，有效的战斗，以前对科学不为人知。PARP抑制剂还攻击了使蛋白质称为核糖体的机器。

“癌细胞对核糖体上瘾。癌细胞生长迅速，必须制造蛋白质来支持细胞分裂和细胞内进行的其他必要过程。如果你能减缓或抑制核糖体的产生，那么你就能减缓癌症克劳斯博士说。

这种新的理解改变了科学家和临床医生对PARP抑制剂及其临床应用的思考方式，自2005年首次发现以来，这些抑制剂一直专注于DNA修复途径。FDA花了十多年的时间才批准PARP抑制剂。基于克劳斯博士发现的PARP抑制剂的新应用可以更快地到达患者，因为三种PARP抑制剂药物已经被批准并在使用中。

“历史观点认为，癌症需要突变的BRCA基因对PARP抑制剂敏感。大多数科学家和临床医生也是这么想的，”克劳斯博士说。“但该领域现在开始意识到，事实并非如此。”

克劳斯博士提到的认识来自于最近的实验室科学，临床前研究和临床试验显示了PARP抑制剂在没有BRCA突变的情况下的有效性。但迄今为止，对这些效应一直缺乏一个清晰的分子解释。

新的研究完整地揭示了该分子途径，并确定了潜在的生物标志物，临床试验，可能表明哪些患者可能从PARP抑制剂受益。生物标志物基于称为DDX21的蛋白质，该蛋白质是在称为核仁的小亚细胞室中产生核糖体所必需的。核仁中DDX21的存在和功能需要PARP-1，PARP抑制剂的靶标。用PARP抑制剂治疗阻断DDX21功能，使其在整个细胞核中泄漏出核仁并剥离，从而抑制核糖体产生。核仁中的高水平DDX21表明对PARP抑制剂最敏感的癌症。

克劳斯的研究小组通过对乳房的广泛检查发现了新的途径和潜在的生物标记癌细胞其中一些天然具有低水平的PARP。PARP水平低的细胞表现得像PARP抑制剂降低PARP活性的细胞。这一发现建立在对PARP长达15年的深入研究的基础上。克劳斯博士的实验室团队在他的生日蛋糕上放了一个PARP-1的分子模型。

“我们开始旨在识别新的分子机制并追求这一疑问。我们不知道研究会领导的地方，”他说。“我们开始作为纯粹的基础科学家，但随着研究进展，临床相关性变得更加明显。”

下一步是临床试验，Kraus博士目前正在与UT Southwestern肿瘤医生一起开发，他们治疗乳腺癌和卵巢癌症。

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