发现:婴儿比成人更容易死于败血症的机制

炎症性疾病研究中心(CRID, Ribeirão Preto, São Paulo State(巴西))的科学家发现了一种免疫机制，这种机制使婴儿比成年人更容易死于败血症。该研究发表在急救护理。

科学家们正计划根据这一发现测试新的治疗方法。“我们正在设计一项临床试验，使用的药物已经被批准用于人类，并且已知会诱发这种免疫机制。其目标是提高患败血症婴儿的存活率，”CRID的首席研究员Fernando de Queiroz Cunha说。CRID是研究、创新和传播中心(ridc由São Paulo Research Foundation-FAPESP资助)之一。

脓毒症(有时被称为血液中毒)是一种全身炎症，通常由局部细菌感染引起，而细菌感染的旋转失去控制。人体对抗病原体的免疫反应最终会破坏多个器官和组织。

症状包括发烧或体温过低、呼吸困难、低血压、心率加快以及白细胞数异常增高或降低。即使在最初的威胁被消除后，这种情况可能仍然活跃。其最严重的形式可导致损害重要器官功能的病变，败血性休克和死亡。

“在任何脓毒症实验动物模型中，用于衡量病情严重程度的所有参数在婴儿中都更高。有更多的系统性炎症反应，更多的器官损伤和更高的死亡率，”Cunha说，他是São保罗大学Ribeirão Preto医学院(FMRP-USP)药理学正教授。

他解释说，在人类中，比较婴儿和成人的死亡率比较困难，因为在感染脓毒症之前，成年患者可能已经被糖尿病、癌症、心力衰竭或高血压等疾病削弱了。“大多数死于败血性休克的成年人已经有严重的健康问题，”库尼亚说。

鉴于他们知道器官损伤更严重年轻的人研究小组决定确定在脓毒症期间免疫系统会产生哪些物质。他们的假设是婴儿的防御细胞必须产生更多的氧化物质，如氧自由基和氮自由基。然而，他们的发现却恰恰相反。

“我们花了很长时间才明白为什么婴儿产生的自由基越少，他们的组织损伤就越大。最后，我们决定研究net[中性粒细胞胞外陷阱]，”库尼亚说。

中性粒细胞是白细胞，形成免疫系统的前线，吞噬(杀死)细菌，真菌和病毒。网是由DNA和颗粒蛋白组成的结构，可以快速捕获和杀死病原体。

“这种免疫机制在大约10年前首次被描述。在某些情况下，由于尚不清楚的原因，免疫系统激活了一种称为PAD-4的酶，它增加了中性粒细胞核的渗透性。当这种情况发生时，细胞核中的遗传物质会减少并形成网络，这些网络被细胞释放到细胞外介质中，从而捕获和杀死细菌，”库尼亚说。

net通常是由细菌感染激活的，他补充说，以及一些病毒，包括基孔肯雅热这种虫媒病毒造成的组织损伤最多。这种机制也发生在一些自身免疫性疾病中。“主要问题是，蚊帐不仅对病原体有毒，还会损害人体细胞。事实上，它们比氧自由基和氮自由基造成的伤害更大。”

涉及儿童患者的测试是与Ana Paula Carlotti教授领导的研究小组合作进行的，该研究小组隶属于FMRP-USP的教学和综合医院(hospital das Clínicas)的ICU。实验室分析显示，从婴儿身上摄取的中性粒细胞比从成年人身上摄取的多出40%的NETs。在小鼠中，差异为60%。然后，研究小组开始利用实验模型来了解这种免疫机制在脓毒症中的作用。

陷阱释放

实验对象是一组两周大的婴儿和一组健康的成年老鼠。两人都接受了肠道细菌腹腔注射，并发展为脓毒症。

“足以杀死100%婴儿的细菌剂量只能杀死50%的成年人。这是一个显著的区别。此外，在注射后的几天里，幼鼠显示出较高水平的菌血症[血液中的细菌]和表明器官损伤的生化标志物，”库尼亚说。

当用重组人脱氧核糖核酸酶(一种治疗囊性纤维化的药物)分解NETs时，婴儿组的存活率从0跃升至50%。在成年组中，幸存的小鼠比例从50%上升到60%。

库尼亚说:“当使用DNase治疗时，两组之间的差异很小，这清楚地表明，更大的婴儿易感性与更高水平的NETs有关。”

在另一个实验中，该小组用一种旨在抑制PAD-4的化合物取代了DNase, PAD-4是触发NETs激活的酶。在这种情况下，婴儿组的存活率是40%。

“它比DNase的效果要差一些，因为它实际上不是一种特定的PAD-4抑制剂。我们未来研究的目标之一是开发一种抑制PAD-4的特定药物。”

该小组分析了PAD-4基因的表达，该基因编码了PAD-4酶，在中性粒细胞从患者和小鼠。在这两种情况下，PAD-4的表达均较高婴儿与相同情况下的成人相比。原因尚不清楚，目前该文章的第一作者大卫·费尔南多(David Fernando)正在寻找Colón莫雷洛(David Morelo)。库尼亚是莫雷罗的博士导师。

Morelo获得了FAPESP的博士奖学金，目前正在德国波恩大学进行研究实习。

库尼亚说:“我们还在研究蚊帐在其他器官损伤疾病中的作用，比如风湿性关节炎和狼疮。”

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