基因突变的发现导致了儿童严重淋巴疾病的精确治疗

费城儿童医院(Children's Hospital of Philadelphia)的研究人员发现了导致这一问题的基因突变，并利用这一知识开发了一种新的治疗方法，极大地改善了这一问题。病人出生时就有复杂的缺陷，淋巴液在他全身的循环被打乱。

一位领先的遗传学家和一位在淋巴疾病方面具有专业知识的儿科心脏病专家共同领导了一个团队，努力将受影响的生物途径的知识转化为一种创新的治疗方法，重新利用一种现有的药物，使异常的淋巴系统自我改造。这一意想不到的结果可能成为治疗这种类型的淋巴循环缺陷的新疗法的基础。

“这个案例是实施精准医疗治疗危及生命的一个戏剧性的例子罕见的疾病研究负责人、费城儿童医院(CHOP)应用基因组学中心主任、医学博士哈康·哈康拉森(Hakon Hakonarson)说。“我们在两名患者身上发现了致病基因突变，确定了一种作用于该基因通路的现有药物，表明这种药物缓解了实验室动物的病情，然后成功治疗了原始患者。”

Hakonarson与CHOP淋巴成像和干预创新中心的儿科心脏病专家Yoav Dori医学博士合作。“我们的病人患有淋巴传导障碍，称为中央传导淋巴异常，”Dori说。“基因突变导致异常淋巴管不受控制地增殖，导致淋巴液泄漏、水肿和呼吸困难。因为我们能够重新利用现有的药物来阻止导致生长失调的信号，我们使患者的淋巴通道重塑为更正常的解剖结构和功能，并极大地改善了他的病情。”

研究小组今天在网上发表了他们的发现自然医学。

“淋巴系统有时被称为‘被遗忘的循环’，”Dori说，他补充说，淋巴系统与心血管系统相互作用，吸收组织中的液体并将其返回静脉循环。由于淋巴液在体内循环，它在免疫功能以及脂肪和蛋白质运输中起着至关重要的作用。淋巴流动异常，通常未被诊断，可能导致胸腔、腹部或其他组织积液，导致呼吸窘迫、腹部肿胀，以及肢体或组织严重肿胀。

丹尼尔第一次来到弗吉尼亚州当地医院时只有10岁，他的下半身肿胀，呼吸短促，心脏周围的淋巴液堆积导致运动不耐受。“这对丹尼尔来说是突然发生的，”他的母亲说。她补充说，丹尼尔曾是一名有竞争力的足球运动员，在没有任何训练的情况下，曾在25分钟内跑完5公里。医生排出了积液，但积液继续积聚，他被转移到CHOP接受淋巴小组的进一步评估。

在CHOP，淋巴管小组阻断了异常的流动，并使用微创方法初步稳定了问题，但在接下来的两年里，液体积聚再次发生并恶化。丹尼尔的呼吸问题和肿胀恶化了，尽管有各种微创和手术干预。西罗莫司(Sirolimus)是一种常用的治疗淋巴疾病的药物，没有效果。护理团队已经别无选择，丹尼尔的病情继续恶化。

Hakonarson是一名儿科肺科医生，除了他的遗传学和基因组学专业知识外，他还为丹尼尔的病例与淋巴临床团队进行了咨询。Hakonarson说:“我们的基因组学团队现在也可以看到所有的淋巴管患者。”他补充说，基于这项工作，CHOP现在正在扩展复杂血管异常的现有项目，研究损害血管或淋巴管正常发育的潜在基因突变。

Hakonarson的团队对丹尼尔的DNA进行了全外显子组测序(WES)，目的是确定丹尼尔病情的特定遗传原因。该团队还对来自另一个中心的一位患有严重淋巴疾病的无关年轻成年患者的DNA进行了WES检测。那个DNA被储存在病人登记册里。在这两种情况下，测序发现了以前未发现的功能获得性突变ARAF基因。不幸的是，成年患者在随后的实验性治疗可用之前就死于这种危及生命的疾病。

研究人员探索了ARAF通过将其插入斑马鱼胚胎而发生的突变，斑马鱼是一种经常被用来模拟遗传疾病的动物。随后，斑马鱼也出现了类似的异常淋巴管。下一步是使用一种被称为MEK抑制剂的药物，这种药物已知可以作用于受影响的生物途径ARAF。这种药物“挽救”了斑马鱼的结构缺陷，使它们发育出正常的淋巴管。

MEK抑制剂通常被批准用于皮肤癌和黑色素瘤患者。基于他们对斑马鱼的研究结果，Hakonarson和Dori咨询了CHOP肿瘤团队的Jean Belasco博士，他是血管异常领域的领先临床医生，也是该研究的合著者。贝拉斯科博士获得了FDA的许可，在丹尼尔身上使用一种名为trametinib的MEK抑制剂。

在开始实验性治疗后的两个月内，丹尼尔的呼吸得到了改善。开始治疗三个月后，他减少了液体潴留，能够减少补充氧气，开始呼吸室内空气，并开始更多的体育活动。核磁共振成像显示他的淋巴管正在自我重塑。他能够停止使用补充氧气，转而呼吸室内空气。丹尼尔腿上的肿胀逐渐消失了。

现在，丹尼尔已经14岁了，他已经能够恢复许多正常的活动，比如骑自行车、打篮球，并参加其他活动，比如举重训练和帮助指导足球夏令营。他的母亲说:“就在两年多以前，丹尼尔在做轮椅测量时，不得不在家接受辅导。现在他回到了学校，可以和朋友们一起活动了。”

Dori和Hakonarson说，这项研究是第一个通过药物完全重塑整个器官系统的真实证据，并为许多患有类似淋巴流动障碍的患者带来了希望。他们在论文中总结道:“我们的工作证明了基因发现如何影响疾病分类，并发现新的生物和拯救生命的治疗方法。”

他的母亲补充说:“尽管这个发现、实验和治疗的过程很困难，但我们非常感谢他的医疗团队的毅力和技巧，以及丹尼尔的韧性和乐观。丹尼尔的病例有可能帮助无数其他患者，这无疑是一线希望。”

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