寻找神经发育障碍的原因

由罕见基因突变引起的神经发育障碍可导致非典型认知功能、智力残疾和发育迟缓，但目前尚不清楚这是如何发生的。科学家们怀疑一种复杂蛋白质的突变可能是一组罕见遗传疾病的罪魁祸首，现在，索尔克研究所的研究人员已经确定了将这种突变与神经系统发育异常联系起来的分子机制。该小组的研究结果发表在分子细胞2019年7月30日，这项研究让研究人员在了解神经发育障碍，如尼可莱德斯-巴拉特综合症等方面又迈进了一步。

“这是我们第一次能够描述一种已知基因突变的机制神经发育障碍助理教授戴安娜·哈格里夫斯(Diana Hargreaves)说，她是理查德·海曼和安妮·戴格尔捐赠发展主席(Richard Heyman and Anne Daigle endowment development Chair)的资深作者。

其根本原因与一种被称为SWI/SNF复合物的蛋白质有关，该复合物参与DNA调控，如果发生突变，则与nicolaide - baraitser综合征、Coffin-Siris综合征、自闭症甚至一些癌症有关。这些复合物重新包装并重塑细胞核中的DNA，使其能够或阻止获得基因。然而，科学家们还不知道SWI/SNF复合体的单个亚单位的突变如何影响其功能。

“我们试图了解SMARCA2亚基中的一个单一突变是如何影响的大脑发育这篇论文的第一作者、索尔克大学的博士后高方健(音)说。“我们希望看到对神经发育途径的一些影响，但我们不确定具体是如何影响的。”

科学家们转向细胞培养在培养皿中模拟受感染脑细胞和正常脑细胞的生长模式。他们使用基因编辑技术CRISPR来模拟Nicolaides-Baraitser综合征中观察到的SMARCA2突变。值得注意的是，研究人员发现健康细胞的SMARCA2活性最低。然而，突变细胞的SMARCA2活性显著增加，生成神经元前体(即神经前体细胞)的能力明显受损。在这种高度激活的状态下，SMARCA2影响了正常SWI/SNF复合体的功能。这导致了多米诺骨牌效应，基因表达的改变导致大脑发育异常。

“通过更好地理解SMARCA2的这种突变，我们已经挖掘出了一个可能在自闭症甚至癌症等疾病状态中被扰乱的核心发展过程，”Hargreaves说。

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