Als神经元中的蛋白质团块为新疗法提供潜在的目标

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种影响运动神经元(控制呼吸和肌肉的神经细胞)的神经系统疾病。在显微镜下，研究人员注意到肌萎缩侧索硬化症患者的运动神经元中含有一种叫做TDP-43的蛋白质的过度聚集。由于粘在这些聚集物中的TDP-43蛋白无法发挥它们的正常功能，科学家们认为，这种聚集导致了运动神经元退化，这是ALS的标志。

在2019年7月1日发表的一项研究中神经元，UC San Diego医学院研究人员发现延长了细胞应力（例如接触毒素），在实验室生长的人类运动神经元的细胞质中触发TDP-43丛生。即使在放松的压力之后，TDP-43丛生在ALS电机神经元中仍然存在，但不在健康的神经元中。

该团队然后筛选和鉴定了预防这种应激诱导的持续TDP-43积累的化学化合物（潜在前体）。这些化合物还增加了具有含有ALS相关突变的TDP-43蛋白的神经元的存活时间。

“这些化合物可以为新的ALS治疗方法提供起点，”桑福戈医学和桑福哥医学院教授，​​潘福德联盟的学院博士教授进行了再生医学。

杨荣文和他的团队，包括第一作者方马克博士，他当时是杨荣文实验室的一名研究生，制造了马达神经元来自已从人皮肤细胞转化的诱导多能干细胞（IPSC）。为了模仿ALS的细胞方面，他们暴露了这些实验室运动神经元毒素如嘌呤霉素，其强调细胞并导致TDP-43团块。

正常情况下，TDP-43蛋白质帮助处理被称为信使RNA的分子，信使RNA是制造蛋白质的基因蓝图。但当它们在细胞核外聚集时，TDP-43蛋白就不能执行它们的正常功能，这可能会对许多细胞功能产生深远的影响。

研究人员测试了成千上万的化学化合物为了他们对RNA的影响 -蛋白质聚合。他们惊奇地发现，这些化合物不仅能减少多达75%的结块总数，而且每个细胞的结块大小和数量也不同。

测试的一些化合物是具有延长平面芳族部分 - 臂的分子，其允许它们在核酸中插入诸如DNA和RNA的核酸。TDP-43必须结合RNA以加入ALS相关的团块。因此，根据YEO，它有意义，与RNA相互作用的化合物会防止TDP-43块。

“虽然这些发现仍需在模式生物中进行测试，而且在未来某一天一种潜在的治疗方法可以在患者身上进行测试之前还有更多的工作要做，”方说，“这些化合物已经扩展了我们的工具箱，可以解开rna -蛋白质聚集与神经疾病之间的关系。”

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也被称为葛雷克氏症(Lou Gehrig's disease)，影响着超过2万名美国人。目前，还没有有效的治疗ALS的方法，这很大程度上是由于对该病如何在分子水平上开始和发展的了解不够。这种病总是致命的。

---

---