科学家在健康和疾病中发现了以前未知的肝细胞亚型

肝脏是人体最大、功能最丰富的器官之一。它将食物中的糖、蛋白质和脂肪转化为对身体有益的物质，并将它们释放到细胞中。肝脏除了在人体代谢中起作用外，还是一个免疫器官，对血液解毒是不可或缺的。最引人注目的是，肝脏是唯一一个只需要原始质量的25%就能恢复到完全大小的内部器官。

肝病是世界上最大的健康问题之一，也是导致死亡的主要原因。在德国，至少有500万患者患有脂肪肝肝癌或肝炎。尽管肝脏对人类健康非常重要，但健康和患病组织中单个肝细胞类型的多样性以及相关的分子和细胞过程尚未得到充分研究。

来自弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的科学家和来自斯特拉斯堡大学的同事们现在在科学杂志上发表了一份全面的人类肝脏细胞图谱自然．利用所谓的单细胞RNA测序，由马克斯·普朗克小组领导人多米尼克·Grün领导的研究人员与鲍默特实验室合作，成功地创建了健康人类肝脏细胞群的详细地图。基于对10000的分析细胞来自9位人类捐献者的细胞图谱绘制了所有重要的肝细胞类型，包括肝细胞，肝脏的主要代谢细胞，内皮细胞内衬血管，肝脏巨噬细胞和其他免疫细胞类型，以及胆管细胞和肝上皮祖细胞。有了这些数据，就有可能以前所未有的分辨率捕捉细胞类型和细胞状态的多样性，并了解它们在发育或疾病进展过程中是如何变化的。

细胞的指纹

研究人员还发现，所谓的同一细胞类型的单个细胞之间存在惊人的多样性。他们发现了肝细胞、内皮细胞和巨噬细胞的新亚型，尽管它们在形态外观上几乎没有什么不同，但它们具有离散的基因表达谱。这些发现是由于实验和计算单细胞分析方法的重大进展而成为可能的，这些方法使细胞能够以高分辨率进行检查。

在单细胞RNA测序中，要研究的器官组织被分解成单个细胞;然后将这些细胞分离并分别测序。测序用于确定每个基因的信使RNA分子(mRNA)在细胞中存在的数量。信使RNA将存储在DNA中的蓝图传输到蛋白质工厂。通过测量在某个时间点细胞中存在哪些RNA分子，我们可以确定哪些基因是活跃的。这给了我们一种指纹，让我们能够全面了解每个细胞的本质。这使我们能够了解细胞执行哪些功能，它是如何被调节的，以及当疾病发生时发生了什么，”Dominic Grün解释道。

以这种方式获得的数据不仅非常广泛，而且非常复杂，因为必须同时量化和解释数千个细胞中数千个基因的RNA分子。近年来，Dominic Grün开发了量身定制的算法，帮助他和他的团队描述不同的细胞类型，并了解它们的发育途径。

鉴定肝细胞的祖细胞

利用这些细胞指纹，弗莱堡大学的研究人员还发现了胆管细胞亚群以前未知的特性。胆管贯穿整个肝脏，将胆汁输送到胆囊。“我们的数据表明，这种罕见亚群中的细胞是前体细胞或祖细胞。它们不仅能够形成类器官，这是干细胞的显著特征，而且还具有发育成不同细胞类型的潜力，”该研究的第一作者Nadim Aizarani解释道。这些祖细胞在培养基中培养时，可以分化为肝细胞或胆管细胞。马克斯普朗克的研究人员相信，这种前体细胞群在肝脏再生中起着重要作用，也可能与肝脏疾病或肿瘤的发展有关。

癌症患者的重要参考数据

因此，细胞图谱和单细胞rna测序方法在癌症治疗方面具有巨大的潜力。当前的分析方法病变组织如肿瘤组织，只能提供整个组织样本活性基因浓度的平均值，因此只能提供肿瘤分子谱的平均视图。“罕见细胞类型甚至单个细胞的贡献在这个平均值中消失了。虽然也许正是这几个细胞决定了一个组织是健康的还是退化成癌症，”多米尼克解释说Grün。

但另一方面，单细胞测序可以捕捉待检测样本中每个健康或患病细胞的分子特征。与健康组织的参考数据进行比较，使科学家能够针对肿瘤细胞的致病分子特性，并可能有助于在未来开发更好的治疗方案。

弗莱堡和斯特拉斯堡的研究人员在他们的最新研究中证明，人类肝脏的细胞图谱将成为肝癌研究的重要参考数据库。他们比较了来自细胞图谱的健康组织和来自肝癌的细胞的数据，肝癌是最常见的原发性癌症肝癌．通过比较可以得出结论，如发现新的肿瘤细胞标志物和肿瘤内不同细胞类型的扰动基因活性模式。“我认为使用单细胞测序对癌症的研究将有助于改善诊断，并最终进一步治疗肿瘤。在未来，我们不仅能够发现肿瘤中不同细胞类型之间可能的相互作用。随着疾病的发展，也有可能观察这些相互作用，”Dominic Grün说。

研究人员确信，他们的细胞的阿特拉斯对人类肝脏的研究和开发的方法为生物医学领域奠定了重要的基础，这将促进对人类肝脏的研究和认识肝分子水平上的疾病可能创造新的治疗策略肝脏疾病在未来。