单细胞图谱揭示溃疡性结肠炎的基本组成部分

炎症性肠病是一种慢性、疼痛的肠道疾病，在美国约有150万人患有这种疾病。然而，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的这些疾病的潜在机制尚不清楚。即使是诊断相同的患者，对治疗的反应也可能截然不同，而且他们的症状突然发作很难预测。

由麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学、麻省总医院(MGH)和麻省理工学院的研究人员领导的研究小组现在分析了患有糖尿病的患者的肠道组织溃疡性结肠炎健康个体，生成健康和患病结肠的“图谱”，并提供这种复杂疾病的高分辨率地图。

通过研究366,650个单个细胞从30名患者和健康个体的队列中，科学家确定了组织组成的变化，推断了不同细胞类型之间的相互作用在疾病期间是如何变化的，并确定了与疾病相关的基因在哪些细胞和途径中起作用。这些数据还表明，新的细胞亚群可能与耐药性有关，约有三分之一的患者会受到耐药性的影响，而且这些亚群还指向了可能增加溃疡性结肠炎风险的其他基因。这项研究发表在细胞．

共同资深作者Ramnik Xavier说:“有了常见分子活动的地图，并检查在疾病中改变的细胞特异性生物学，为新的诊断和治疗假设打开了大门，我们现在可以探索最终改善患者健康的方法。”Ramnik Xavier是Broad传染病和微生物组项目的核心成员和联合主任，也是MGH计算和综合生物学中心的主任。

该研究的共同第一作者是Christopher Smillie, Moshe Biton和José Ordovas-Montañes。其他共同资深作者包括MGH克罗恩病和结肠炎中心主任Ashwin Ananthakrishnan;Alex Shalek, Broad研究所成员，IMES、化学和麻省理工科赫研究所的辉瑞-劳巴赫职业发展副教授，以及Ragon研究所的副成员;以及核心研究所成员、布罗德Klarman细胞天文台主任、麻省理工学院生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Aviv Regev。

这项研究是国际研究的一部分人类细胞图谱项目，雷格夫也是该项目的创始联合主席。该研究的数据可通过单单元传送门而且重奏曲．

肠道检查

为了生成细胞图谱，研究小组从18名溃疡性结肠炎患者和12名健康个体的结肠中收集了68份小活检，这是这类研究中最大的队列之一。单细胞分析显示，组织中有51种免疫细胞、上皮细胞和其他细胞类型。

来自患者和健康个体的组织样本显示，某些细胞的比例和它们之间可能的相互作用存在重大差异。例如，患者样本中与炎症相关的一种特殊类型的成纤维细胞和共同表达CD8和IL-17的T细胞的比例更高。研究小组还检测到一种罕见的上皮细胞亚群，称为微折叠样细胞，通常只在小肠中看到，但出现在溃疡性结肠炎患者的结肠中。

计算数据表明，这些细胞群相互传递信号，并控制不同细胞亚群之间的其他相互作用，这表明患病结肠中的细胞网络发生了实质性的重新布线。

了解耐药性

研究小组还进一步了解了溃疡性结肠炎患者耐药的可能机制。一种被称为肿瘤坏死因子(TNF)的蛋白质通常在炎症性肠病患者中被发现水平较高，抗TNF药物在许多患者中减轻炎症并治愈组织。然而，大约30%的患者对治疗没有反应，而在那些有反应的患者中，许多人随着时间的推移会产生耐药性。

研究人员此前已经发现了与治疗耐药性相关的基因，但尚不清楚结肠中哪些特定的细胞类型表达了这些基因。利用他们的单细胞数据，研究小组发现，导致耐药性的罪魁祸首之一似乎是炎症相关的成纤维细胞。该研究确定了成纤维细胞可能与其他细胞相互作用以促进耐药性，并表明成纤维细胞可能对一种称为OSM的信号分子做出反应，以绕过TNF通路并逃避药物。

这一发现有一天可以用来帮助确定哪些患者可能会患上糖尿病耐药性Smillie说:“有这些耐药标记的患者可以提前被识别出来，也许可以给他们另一种药物，结合抗tnf治疗来治疗他们的疾病，针对这些特定的细胞。”

新的基因细节

先前对溃疡性结肠炎患者的遗传研究已经发现了许多与疾病相关的基因组区域，但研究人员往往不知道这些基因在哪些细胞和途径中起作用，这阻碍了进一步研究它们的能力。利用新的细胞图谱，研究小组确定了表达这些基因的细胞类型及其可能的功能。例如，微折叠样细胞高水平表达了许多疾病相关基因，这表明这些细胞在溃疡性结肠炎中起着重要作用。

作者说，这项工作也为确定哪些细胞亚群在其他疾病中表达相关的遗传变异提供了一般指南。

“我们的分析提供了一个框架，可以使用单细胞分析作为对人类健康的新见解的路线图，在复杂组织中提取过多的单个基因和细胞，并提取关键基因、途径，细胞以及疾病背后的相互作用，”雷格夫说。“这是一项重大的合作努力，从临床到实验和计算团队成员，我们希望这些分析将为结合遗传学和单细胞基因组学以更好地了解复杂疾病铺平道路。”