2019年8月8日

联合靶向治疗可能给患有致命白血病的婴儿带来希望

城市希望

希望之城的研究人员已经确定了一种潜在的联合靶向疗法，用于治疗在一些婴儿身上发现的一种致命类型的白血病，这些婴儿太小，不能接受全面的化疗。

称为“混合谱系白血病(MLL)-重排B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)，“这种血癌亚型带来的健康结果黯淡(总生存率低于50%)、疾病复发和对现有疗法产生耐药性。

“我们的概念验证动物实验揭示了一种很有前途的联合靶向治疗，可能有一天会为目前没有太多选择的婴儿、幼儿、青少年和成年人提供挽救生命的治疗，”马库斯Müschen，医学博士，博士，他是希望之城系统生物系的系主任，也是这项新研究的通讯作者。“下一步是在临床试验中检验我们的理论。”

发表在杂志上基因与发展8月8日，该研究强调了转录因子BCL6(一种促进肿瘤形成的蛋白质耐药性)作为mll -重排B-ALL治疗的新靶点。

约10%的B-ALL涉及到11号染色体上MLL基因染色体部分的异常分离和定位。

“对于患有白血病的婴儿的治疗选择是有限的，而患有mll重排白血病的患者是一个预后特别差的群体，”Müschen说。“绝大多数患有白血病的婴儿和新生儿实际上携带有mll重排，所以我们很高兴这种联合治疗理念最终可能帮助这类患者。”

导致这一发现的科学

Müschen和他的同事分析了一项涉及207人的临床试验的基因表达数据儿科患者是B-ALL高危人群。他们注意到，在疾病诊断时，BCL6蛋白的含量高于正常水平，癌症复发速度加快，总体生存率降低。

希望之城的研究人员从那项儿科临床试验中提取了49名患者的数据，他们注意到癌症复发患者的BCL6信使RNA水平明显较高。他们观察到缺乏MLL基因重排的患者BCL6蛋白水平较低。其中约85%的患者在确诊后4年存活且无复发。相比之下，只有37%的mll -重排B-ALL患者在诊断后4年无复发生存。这一组的BCL6蛋白水平往往较高。

这些数据的解开促使Müschen和他的同事们进行了涉及患者样本和小鼠模型的实验。他们发现，大多数带有mll重排B-ALL的小鼠BCL6蛋白水平异常，而BCL6很少在其他种类的B-ALL中发现。

当MLL基因被引入小鼠模型时，BCL6蛋白水平增加了10- 25倍。事实上，研究人员观察到BCL6蛋白和MLL基因有一种共生关系，彼此帮助对方生存和繁殖。

通过其他实验，研究人员发现BCL6可以阻断a蛋白质通常称为BIM（BCL2L11），其负责杀死肿瘤并预防癌症进展。他们发现肽Ri-BPI和小分子FX1可以取消阻止该途径，使得BIM可以正常起作用并杀死肿瘤。进一步的测试表明，RI-BPI和FX1与ABT-199协同作用，该靶向治疗的小分子靶向治疗已被美国食品和药物管理局批准治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤。