研究人员pro-tumor巨噬细胞转化为癌症杀手

上皮肿瘤,如肺癌和胰腺癌的肿瘤,使用ανβ3分子获得标准的癌症治疗和耐药成为高转移性。在一篇发表在癌症研究、加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现了一个新的治疗方法在小鼠模型停止耐药性和发展利用单克隆抗体诱发免疫系统寻找并杀死ανβ3-expressing癌细胞。

“这个抗体是为了寻找和摧毁最干细胞,耐药,侵略性的肿瘤细胞。它通过建立肿瘤相关巨噬细胞之间的桥梁,这些高度侵略性的肿瘤细胞,”David Cheresh说博士特聘教授和病理学的副主席。“我们已经能够观察小鼠是当我们把这个药物耐药肿瘤,延长其应对标准的护理,防止他们进入血液的能力。

使用ανβ3抗体LM609 Cheresh和他的团队利用ανβ3受体在肿瘤细胞的肿瘤相关巨噬细胞(tam)重定向到识别并杀死ανβ3表达肿瘤细胞。

在研究期间,没有肿瘤进展或耐药性发现在未经处理的动物肿瘤生长和转移。小鼠模型的研究集中在胰腺癌和肺癌癌症细胞治疗结合LM609和抗表皮生长因子受体抑制剂埃罗替尼。但是,抗体将工作结合各种药物目前用于治疗癌症患者,Cheresh说。

“我们观察到的一个非常重要的联系的外观ανβ3表达肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞的出现,“Cheresh说,创新和产业联盟副主任在加州大学圣地亚哥分校穆尔斯癌症中心。“通常,外观的肿瘤相关巨噬细胞促进肿瘤的生长和转移。然而,我们这些巨噬细胞抗体武器加入我们对抗癌症。”

巨噬细胞是专门免疫细胞促进组织炎症,刺激免疫系统和摆脱外国的身体碎片,包括癌细胞。tam而不是创建一个pro-tumor环境加速肿瘤的生长、血管生成(新血管的发展支持肿瘤)和抑制免疫识别的肿瘤宿主的免疫反应。

肿瘤进展,tam的丰度增加,让癌症变得更加积极和传播。随着肿瘤耐药,ανβ3出现在细胞表面。

Cheresh实验室之前发现ανβ3调节各种细胞在正常伤口修复和癌细胞的癌症成为入侵。在这两种情况下,这个分子触发细胞进入耐应力状态。在正常上皮细胞,这种状态使他们能够发起组织重构,如治疗。在癌症,它允许细胞耐药和高转移性。

当前的研究揭示了一个新的方法,诱导tam改弦易辙,杀死癌细胞,而不是支持他们。这些巨噬细胞抗体提示开始杀死肿瘤细胞通过一种机制被称为锁定细胞毒性(ADCC)。

“这些结果最初意想不到因为巨噬细胞通常通过吞噬作用破坏细胞,这一过程涉及到他们慢慢吞噬外国或靶细胞,”Cheresh说,桑福德财团的教员再生医学。”也,ADCC通常由自然杀伤细胞诱导,但我们很少看到这些NK细胞在晚期,耐药癌症检查。”

“我们相信,这种抗体的有效性是建立在三个方面:其认识到耐药肿瘤的能力。它能够绑定到一个特定的受体在肿瘤相关巨噬细胞。及其能力引入这些高度的ADCC咄咄逼人肿瘤细胞。"

蛋白质CD47,发现在许多细胞在体内,通常是被癌症细胞告诉巨噬细胞不要吃这些细胞。ανβ3抗体绕过了CD47“不要吃我信号”诱导ADCC而不是吞噬作用。

“在我们的研究中,巨噬细胞不是通过吞噬作用将被杀死的外观CD47肿瘤细胞上的目标。相反,我们诱导巨噬细胞杀死肿瘤细胞目标通过调解ADCC的能力。我们利用治疗性抗体是过渡性的巨噬细胞ανβ3-expressing肿瘤细胞作为一个目标。当这种情况发生时它会释放出一种细胞毒性物质,杀死了肿瘤细胞。”

团队目前生产这种抗体的人源化版本,Cheresh希望将人类做什么LM609老鼠。