认识鲍里斯:耐药癌症可能的新元凶
就像俄罗斯的机器人在美国选举中作弊,或者新首相在英国制造混乱一样,一种名为BORIS的蛋白质正在显示自己是一些儿童癌症的恶意玩家。一项新的研究指出,BORIS是能够破解成神经母细胞瘤基因组的罪魁祸首,它能在特定类型的治疗后将休眠的癌细胞唤醒,从而使癌症复发。
这份工作,上个月发表于自然由Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的Rani George医学博士、博士领导,也表明BORIS与其他几种癌症的耐药性有关。
耐药性循环
当一个细胞需要启动一个特定的基因时,包裹DNA的长染色质纤维就会形成环状。这些染色质环带来基因启动子和基因增强子在一起,使一个基因或一组基因被开启和表达。研究发现,在成神经细胞瘤中,BORIS形成并固定新的回路,同时开启许多基因。而且不是很好。
高级研究员乔治说:“它调节了保持抗性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”
儿童癌症可能特别容易受到BORIS的行动的影响。与成人癌症不同,它们很少是由DNA突变引起的。相反,它们通常是表观遗传影响的结果,包括改变染色质环和修改重要基因的表达的因素。表观遗传因素也起到了一定作用耐药性。
探索抗神经母细胞瘤
George和他的同事们开始用药物治疗人类神经母细胞瘤细胞,这种药物抑制了ALK基因(George十年前发现的)中一个已知的靶向突变,直到这些细胞变得对ALK有抵抗力。耐药细胞还增加了myn的拷贝,myn是一种致癌基因,有助于驱动神经母细胞瘤,预示预后不良,但不能直接靶向。
为了更好地了解耐药性是如何形成的,该团队对药物敏感、部分耐药和完全耐药的神经母细胞瘤细胞进行了单细胞RNA测序,以了解是什么基因在每个细胞状态下都被打开和关闭。
他们发现了两件事。
“当我们用ALK抑制剂处理细胞时,一些细胞退化到更原始的状态,表达了一些自我更新的因素,”George说。“在这种状态休眠一段时间后,它们开始恢复和增殖。这时鲍里斯出现了。”
在鲍里斯
RNA测序结果表明肿瘤细胞已经从休眠中苏醒——并开始再次繁殖——正在制造大量BORIS。这些细胞仍然携带ALK突变,MYCN癌基因的DNA拷贝增加。但是,癌症不再需要这些来生长。
“这些细胞已经进化成完全不同的表型,”乔治说。“它们与原始的神经母细胞瘤细胞完全不同。突变的ALK基因在蛋白质水平上没有表达,即使细胞有50到100个MYCN致癌基因拷贝,这些也没有表达。”
相反,在BORIS的驱动下,这些细胞开启了许多在早期神经组织中常见的因素。
“我们发现BORIS的过度表达神经母细胞瘤与患者预后差相关,”乔治说。
该团队继续研究其他癌症的基因表达。在尤文氏肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中,BORIS表达在复发、耐药癌症中高于低风险的同行。
乔治和她的同事们现在开始寻找以鲍里斯为目标的方法。《自然》杂志的这篇论文提供了一些线索,表明抑制一种名为BRD4的蛋白质(与BORIS一起促进基因表达)可以在更大程度上抑制BORIS活跃的肿瘤的生长,而不是不表达BORIS的成神经细胞瘤。
一个侦探的故事
乍一看,鲍里斯似乎不是一个可能的癌症目标。正常情况下,它只在胚胎发育过程中表达,后来只在睾丸和卵巢中发现细胞。但它在越来越多的研究中出现,人们对它的作用提出了质疑。
乔治说:“我们发现了鲍里斯之前未被确认的角色。”
作为一个侦探小说的狂热读者,她把她的团队的研究比作法医调查。
“你从没怀疑过的人可能就是罪魁祸首,”她说。“那么,你的责任就是向同行的科学‘陪审团’证明你的观点。”
虽然染色质环的形成是一个意想不到的转折,但这项研究提供了新的线索,可能在未来获得巨大的回报。
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